BOCEPREVIR∶开创基因1型慢性丙型肝炎治疗的新时代.pptVIP

* BOCEPREVIR:开创基因1型慢性丙型肝炎治疗的新时代 谢青 教授 上海瑞金医院 开发蛋白酶抑制剂的位点 二个HCV NS3蛋白酶抑制剂 Boceprevir Telaprevir Metalloproteinase Serine protease (trans) Core E1 E2 NS2 NS3 NS4a/NS4 NS5a/NS5b b 5’ UTR 3’ UTR 临床特征相似 初期结果显示两种抑制剂都可能提高SVR至60-70% III期临床正在进行 Serine protease RNA polymerase (cis) Helicase ? 讨论boceprevir 小分子HCV蛋白酶抑制剂带来新的希望 特征相似 酮酰胺抑制物 (Ketoamides inhibitor) 抗病毒能力强 RESPOND-1 研究: Boceprevir+佩乐能+RBV 再治疗 PEG IFN+RBV不应答的慢性丙型肝炎: 确定剂量的II期研究 研究目的 确定boceprevir治疗不应答者的合适剂量 评估利巴韦林是否是提高疗效的必须药物 确定治疗不应答者的最佳疗程 评估boceprevir 的安全性 以前治疗 12 周 第12周 HCV RNA下降2 log10 治疗期间无减量或中断 HCV-RNA (PCR)从未阴性过 以前治疗 12 周 HCV-RNA (PCR) 从未阴性 符合坚持治疗的888原则 根据方案确定的治疗标准: 两组不应答人群 II期研究: Boceprevir 联合方案治疗 PEG IFN + RBV不应答者的剂量探索研究 HCV RNA (-) PEG/RBV/Pla 36 周 PEG/RBV/ 随访 Placebo: x 12 W *Mean 10w HCV RNA + PEG/RBV/ BOC800 mg PEG/RBV/ BOC 400 mg *Mean 24w PEG/RBV Placebo + BOC 100 mg 48W PEG/RBV/BOC 800 mg PEG/RBV/BOC 800 mg 佩乐能 PEG/RBV Placebo + BOC 400 mg x 48W 筛选 PEG/RBV/BOC 800 mg 1.5mg/kg PEG/RBV + BOC 400 mg x 48W PEG/RBV/BOC 800 mg PEG/RBV Placebo + BOC 400 mg x 24W PEG/RBV/BOC 800 mg PEG/BOC Arm 7 is non-randomized PEG/RBV/BOC 800 mg 800 mg *Mean 6w Original Treatment New Treatment Week 1 Tx 24 周 Assignment Assignment 24 W *Mean duration of boceprevir tx before they rolled over 随访 随访 PEG/RBV Placebo + BOC 200 mg 48W 复发者 第一次HCV-RNA (-)时间延长, 且HCV-RNA 阴性时间36 周 40 30 SVR 20 HCV-RNA 转阴快, 且HCV-RNA 阴性时间 ≥24 周 10 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 治疗期间的HCV-RNA阴性持续时间 (周) Boceprevir 治疗期间 第一次HCV RNA阴性时间(周) HCV RNA转阴时间及阴性持续时间都可以预测SVR及复发 治疗结束 加入boceprevir后的HCV RNA阴转率 对照组PEG-IFN a-2b + RBV治疗初期的HCV RNA下降 (第13周) ≥2 log n=4 100% 1-2log n=10 50% 1 log n=20 25% Assay: TaqMan PCR assay LLD 125 IU/ml (n) number of subjects 对PEG-IFN α-2b + RBV的初始应答能否预测PEG+R+B三联治疗PEG+R不应答者的应答? II期剂量研究结论 Boceprevir 三联治疗的安全性及耐受性良好 : 与对照组相比,皮疹及相关不良反应没有增加 Boceprevir组的贫血发生率轻度增加 Boceprevir 剂量: 800 mg TID 利巴韦林: 必不可少 早期应答: 8周内HCV-R