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心力衰竭相关的新标志物 上海交通大学医学院附属瑞金医院 张凤如 心力衰竭已成为心血管医生最大和最后的战场。 尽管心力衰竭的治疗已有了很大的进步，但其发病率和死亡率仍居高不下，对临床医生来说面临的挑战是巨大的。 与心力衰竭相关的新标志物研究可能对将来心力衰竭的治疗提供一定的帮助。 HMGB与心力衰竭 高迁移率族蛋白（high mobility group protein，HMG）是一系列染色质相关蛋白，广泛存在于真核生物细胞中，含量丰富，因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中的高迁移率而得名。 HMGB原为HMG-1/-2,因其特征性结构域HMG-box，在2001年被重新命名并沿用至今，是HMG的3个亚族之一。 HMGB1 HMGB1（high mobility group box-1）是HMGB家族成员，由坏死细胞被动释放或免疫细胞主动分泌至胞外，通过RAGE（晚期糖基化终产物受体）及其信号通路，可诱导炎性因子（TNF-α、IL-1、IL-6）及黏附分子（VCAM-1、ICAM-1）转录，引发大量炎症介质释放。这被认为是心力衰竭时心肌炎症的致病机制之一。 国际上对HMGB1与心力衰竭相关性的研究 Kohno等发现，血清HMGB1峰值水平和心梗后6个月时血浆BNP水平正相关，升高的HMGB1参与了梗死后炎性反应和左心室重构。 Cirillo等发现，心梗后3天内的病人体内血清HMGB1与左心室舒张末期容积(LVEDV)成正相关，与左心室射血分数(LVEF)成反比。 国际上对HMGB1与心力衰竭相关性的研究 Hiroyuki Naruse等人报道，在一组年龄、BNP值、白细胞计数和C反应蛋白都无明显差异，NYHA分级3-4级的慢性心衰病人中，伴有HMGB1升高组（≥0.3ng/ml）在19个月的观察期内心血管事件发生率(死亡或心功能恶化)明显高于不伴有HMGBI升高组。 我们的研究 我们的研究 我们的研究对象包括149名缺血性心肌病患者及198名扩张性心肌病患者，LVEF均45%。 在这347名心衰患者中，125例伴有2型糖尿病，222例不伴有糖尿病。 我们的研究 关于HMGB1作用的争议 除促炎作用外，近年来，有研究显示胞外HMGB1与组织修复、血管再生相关。高HMGB1水平能抑制心肌梗死鼠类左室重构，加强其血管再生，恢复心功能并最终改善预后。但也有与之相反的报道，高HMGB1增强炎症应答，使心功能恶化，给予HMGB1拮抗剂则能减弱上述有害作用。 Tzeng HP等人发现HMGB1对心肌细胞可能起抑制因子的作用。离体的心肌细胞暴露在HMGB1中（100ng/m1），5分钟内就能导致肌原纤维收缩力下降70％。虽然HMGB1能显著抑制心肌细胞收缩，但其降低了损伤心肌对能量的需求，防止已受损、缺乏ATP的心肌细胞发生坏死。从这个角度考虑，其心肌抑制作用具有积极的意义。 心衰患者中HMGB1水平升高已是共识，但其作用仍不清楚，在治疗中究竟该给予增强还是拮抗，还需要进一步研究。 HMGB2与心力衰竭 HMGB2与HMGB1同是HMGB家族成员，但对其的关注和研究都比较少。 HMGB2主要由3个结构域构成：2个与HMGB1 99%同源的HMG-box，是DNA结合结构域，1个C端结构域，介导与其他蛋白质的相互作用。 HMGB2与心力衰竭 我们在动物实验中发现，HMGB2往往与HMGB1伴随出现。介于HMGB1与心力衰竭的关系，我们对HMGB2做了一些研究。 我们初步入选了403例心力衰竭患者，LVEF均≤45%，以65名正常人为对照，测定他们的血清HMGB2值进行统计分析。 HMGB2与心力衰竭 HMGB2与心力衰竭 我们制作心肌梗死大鼠模型，用以研究收缩性心力衰竭情况下心肌组织中HMGB2的表达。蛋白免疫印迹（Western Bolt）结果显示，心力衰竭大鼠心肌组织中的HMGB2表达有明显升高趋势，是否有统计学差异有待增加标本量后进一步研究。 HMGB与心力衰竭 HMGB家族是分子生物学研究的热点，冠心病、心力衰竭等都与之相关。根据已有的文献报道，其成员HMGB1作为一种新的心衰相关因子，可能具有等同BNP那样的诊断和预测意义，其评估预后的价值，还需要长期的随访研究证据支持。进一步研究HMGB1在心力衰竭中的作用，将可能推动心衰治疗的革新。 HMGB成员HMGB2还是一个相对未知的因子，根据我们的初步研究，其与心力衰竭的相关性不亚于HMGB1，更进一步的研究正在进行中。 * * 这些研究提示HMGB1与心梗后心力衰竭的发生可能密切相关。 提示我们HMGB1可能成为预测慢性心衰病人预后的新型指标。 Ling Jie Wang, Lin Lu, Feng