第3章生物转运和生物转化.pptVIP

* （3）N-羟化反应（N-hydroxylation） N-羟化反应是外源化学物的氨基（H2N-）发生羟化，毒性往往增高。 如苯胺 (aniline, C6H5NH2) 经羟化后形成苯基羟胺(phenylhydroxylamine)。苯基羟胺的毒性较苯胺本身为高，可使血红蛋白氧化成为高铁血红蛋白。 * 具有重要毒理学意义的是有些芳香胺类本身并不致癌，经N-羟化后具有致癌作用。如：2-乙酰氨基芴 (2-acetylamino fluorene, AAF), 其N-羟化后形成近致癌物N-羟基-2-乙酰氨基芴，并可继续转化为终致癌物。 * （4）杂原子（S-，N-和I-）氧化 如含有硫醚键（-C-S-C-）的有机磷化学毒物，在MFO的催化下进行S-氧化反应，转化成亚砜(sulphoxide)或砜(sulphone)，这些氧化产物毒性可增高5~10倍。 如内吸磷在体内通过此反应而毒性增强。 * （5）脱烷基反应（dealkylation） N-脱烷基反应：反应中将由N-原子上脱去1个或2个烷基。如烟碱（nicotine）可脱去甲基形成去甲烟碱（nornicotine）。 O-脱烷基反应（O-dealkylation）：毒虫畏（chlorfenvinphos）等有机磷杀虫剂可在O-脱烷基反应中分别脱去1个乙基和1个甲基。 S-脱烷基反应（S-dealkylation）：可发生在硫醚类（thioether，R-S-R）化合物。如麻醉药甲硫巴比妥钠（methitural）在反应中由S原子上脱去甲基，形成含硫基的代谢产物和甲醛。 * 微粒体含黄素单加氧酶 在肝、肺、肾的微粒体中，还有一种能催化氧化反应的酶，以FAD(黄素腺嘌呤二核苷酸)为辅酶，称微粒体FAD单加氧酶，或称为黄素蛋白单加氧酶 (flavin-containing monooxygenase,FMO)。 其功能与反应机理与细胞色素P-450单加氧酶相似，反应过程亦需要NADPH和O2，但借助辅酶FAD进行电子传递。很多由FMO催化的反应，也可为P-450催化。 * 与P-450不同之处在于： 它不能在碳位上催化氧化反应，但可以在N位上加氧。 FMO种类较少，目前发现只有5 种，而P450有400多种。 FMO在种属间表达不同，与P450相互补。即P450活性强的，则FMO活性就弱，反之亦然。 * 醇脱氢酶和醛脱氢酶 催化某些外源化学物氧化反应的酶类除前述几种外，在细胞胞浆、线粒体中还有一些主要催化具有醇、醛和酮基团外源性化学物的氧化反应。 主要包括醇脱氢酶、醛脱氢酶等，属于非微粒体氧化酶。 * （1）醇脱氢酶 醇脱氢酶（Alcohol Dehydrogenase，ADH）可催化醇类氧化成醛或酮。反应过程中需要辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ。 上述反应为可逆反应，当达到平衡时，易于出现逆向反应。 ADH是一种含锌酶，位于胞浆，分布于肝脏、肾脏、肺脏及胃粘膜。 * （2）醛脱氢酶（ALDH） 醛脱氢酶（Aldehyde Dehydrogenase，ALDH）：以辅酶Ⅰ为辅酶催化醛类的氧化反应，并形成相应的酸类。 肝细胞的胞液和线粒体中都含有醛脱氢酶。因摄入乙醇经醇脱氢酶催化而形成的乙醛将继续氧化，主要由线粒体中的乙醛脱氢酶催化。 * ALDH在人群中具有多态性，黄种人大约有45-53%的人Glu487变成Lys487，因点突变而缺乏ALDH活性，因此他们在饮酒后易产生红晕综合征、醉酒以及酒精中毒。其原因就是乙醛迅速堆积，造成局部血管因释放儿茶酚胺而扩张。乙醇对机体的毒性主要来自乙醛。 戒酒硫（disulfiram）可抑制醛脱氢酶，使体内乙醛浓度增高，造成不适而戒酒。 另外，头孢类抗菌素、甲硝唑等均可引起戒酒硫样反应。 * 胺氧化酶 胺氧化酶（amine oxidase）：可催化单胺类和二元胺类氧化反应，形成醛类。 根据底物不同，可分为单胺氧化酶和二元胺氧化酶。 单胺氧化酶（MAO）：存在于肝、肾、肠和神经组织的线粒体中； 二胺氧化酶：存在于肝、肾、肠和神经组织的胞液中。 它们可将伯、仲、叔胺等脂肪族胺类氧化脱去胺基，形成相应的醛类,并释放出NH3。 * 二、还原反应 1、硝基还原反应硝基基团特别是芳香族硝基化学物，如硝基苯，在还原过程中先生成亚硝基化合物，最后还原为相应的胺类。硝基苯---亚硝基苯----苯胺。 2、偶氮还原反应 　偶氮（ R-N=N-R‘ ）类化合物可还原成两分子胺。 脂溶性的偶氮化合物：主要在肝微粒体以及肠道中还原；水溶性的偶氮化合物：主要在肠道菌丛还原； 3、羰基还原醛类和酮类的还原反应，可分别生成伯醇和仲醇。如乙醇经醇脱H酶催化生成乙醛，反应可逆。 * 三、水解反应 外源性化学物的水解反应主要由酯酶、酰胺酶、肽酶和环氧水化酶催化。 1、酯酶、酰