国家自然基金项目-细胞生长调控的重要蛋白质群的功能与作用机制.DocVIP

项目名称： 细胞生长调控的重要蛋白质群的功能与作用机制 首席科学家： 起止年限： 2010年1月-2014年8月 依托部门： 中国科学院 上海市科委 一、研究内容 本项目将围绕细胞生长调控的重要蛋白质群开展系统研究，从几条重要的信号转导通路、细胞骨架可塑性、细胞有丝分裂染色体运动、以及细胞周期重要调控的蛋白质修饰等方面着手，阐明细胞生长调控的物质基础，并揭示功能蛋白质群可塑性调控的新机制与新规律。主要研究内容包括以下几个方面： （1）系统地分析和研究细胞生长调控的信号转导机理。针对Wnt、Hh、Hpo等成形素和生长因子诱导的信号转导通路，结合哺乳动物细胞、果蝇、斑马鱼、小鼠疾病模型等研究系统，寻找和揭示参与相关信号转导通路的新分子与新机制、以及参与其它信号通路的新功能，并开展信号通路间的交互作用研究，揭示新分子与新机制同细胞生长增殖等重要生命活动的内在关系，关注信号转导与调控过程的动态性，从而丰富对相关信号转导网络的认识。 （2）深入探讨细胞生长过程细胞骨架可塑性与细胞有丝分裂染色体运动调控的分子机制。围绕细胞增殖的接触抑制，研究细胞内微管骨架的修饰与重构在其中的作用；以纤毛的结构与功能为模式体系研究微管骨架的修饰与重构在细胞增殖中的作用机制；利用三维培养系统研究在细胞增殖过程中细胞骨架重排的分子机制，特别是细胞外基质的变化对细胞骨架重排的调控机制。利用化学生物学及生物光子学技术, 评估有丝分裂重要马达驱动蛋白的单分子行为, 描绘参与细胞有丝分裂染色体运动信号转导的蛋白质群交互作用机制及时空动力学特征，阐明上述信号通路对动点（kinetochore）组装可塑性及动力学特征调控的分子机制。 （3）系统阐明细胞生长调控的关键蛋白质修饰的分子作用机理。围绕成形素和生长因子诱导的信号转导通路与细胞有丝分裂和细胞周期调控，通过建立与发展高水平研究蛋白质修饰的蛋白质组学技术平台，深入发掘相关的重要蛋白质修饰的调控机理。特别是系统地鉴定参与细胞周期调控的泛素化和类泛素化修饰靶蛋白及其调控机理，建立其靶蛋白谱和信号调控网络，旨在更加深入认识调控细胞生长的重要蛋白质群的可塑性。 （4）解析细胞生长调控的重要蛋白质群可塑性和动力学特征变异在重大疾病发生与发展中的作用。重点研究成形素与生长因子诱导的信号通路失调、动点组装可塑性及动力学特征改变、细胞周期调控的蛋白质修饰改变在肿瘤等重大疾病发生与发展过程中的作用机理；发掘调控相关信号通路、蛋白质修饰酶活性的小分子化合物，结合各种细胞、动物模型的进一步验证，旨在确认新的药物作用的靶标和新发现的小分子的成药性。 二、预期目标 1、项目总体目标 本项目瞄准细胞生长调控的重要蛋白质群的功能调控机制这一国际研究前沿，整合在细胞增殖调控研究领域已做出优秀成绩的研究单位和科学家，系统地研究蛋白质复合物或蛋白质群的组成、修饰、组装、动态变化和效应机制，剖析细胞生长增殖相关信号转导通路及其重要蛋白质作用网络的时空动力学特征，发现其新机制和新规律以及在生命活动中的重要作用，揭示蛋白质群动力学特征变化异常在重大疾病发生发展中的病理学意义。以上研究成果必将丰富蛋白质科学与细胞生物学的内涵，为人类健康做出重要贡献。本项目的实施将获得一系列具有国际领先和拥有自主知识产权的研究成果，打造一支达到国际先进水平的蛋白质及细胞动力学研究队伍，跻身于国际细胞动力学研究的领先行列。 2、五年预期目标 在基础理论研究方面： 揭示若干成形素信号转导通路重要蛋白质群交互作用机制和时空特征及其动力学特征改变在肿瘤发生与发展过程中的作用机制；阐明纤毛的功能调控重要蛋白质群的本质及其可塑性改变在疾病发生与发展过程中的作用机制；阐明细胞有丝分裂重要马达蛋白时空定位动力学的物质基础及其单分子行为特征、细胞有丝分裂重要蛋白质群在染色体运动调控中的交互机制及时空特征；阐明细胞周期中泛素和类泛素修饰靶蛋白的分子作用机理及所涉及蛋白质群的调控分子机制，并解析上述信号失调、修饰变异等在肿瘤的形成和发展过程中的分子病理学机制。 在应用基础研究方面：筛选并鉴定出若干种可供相关疾病诊治与新药开发等研究的重要潜在靶标，开发相应小分子化合物，促进有自主知识产权创新药物的开发。 在人才培养方面：培养博士研究生40~50名，博士后10~20名，国家杰出青年等高级人才3~5名。 成果考核指标：在国际一流杂志（IF 10）发表论文15~20篇，在有影响力的杂志（IF 5）上发表论文40~50篇。申请10项以上发明专利。 三、研究方案 1、学术思路 蛋白质是生命活动的主要执行者。认识蛋白质分子的生化特性及其相互作用的规律是人类知识积累的重要方面。蛋白质通常以群体作用形式参与细胞生命活动的各个环节。蛋白质在不同的时空环境中行使不同的生物学功能，为此，蛋白质群的动态行为决定了