国家自然基金项目-免疫相关重要蛋白质的生物学研究.DocVIP

项目名称： 免疫相关重要蛋白质的生物学研究 首席科学家： 起止年限： 2010年1月-2014年8月 依托部门： 总后勤部卫生部 一、研究内容 针对免疫识别、免疫应答与免疫耐受的主要科学问题，研究从免疫细胞对抗原的识别至产生效应的整个过程所涉及免疫细胞（T、B、NK、DC、Mφ等）的系列蛋白质分子及其在免疫过程中的功能，从分子水平阐明机体产生各种正、负免疫应答的细节和关键点，不同应答效应及其调控的机制，进而掌握免疫过程及其调节的特点和规律。 1. 与免疫识别相关的蛋白质结构与功能研究。研究NK细胞天然免疫受体及其功能效应的调控机制，发现天然免疫“泛特异性识别”的生物学特点和结构信息证据，发现新的天然免疫识别受体（或新功能）；研究以NKG2D为核心的天然免疫识别受体群谱相互作用及其与配基相互作用特征；解析DNAM-1 /nectin-2/CD155，NKp80/AICL，CRACC/CRAAC等天然免疫识别受体的新结构或天然免疫识别受体相关的复杂蛋白质结构；探讨自主发现的天然识别受体NKG2D转录抑制子HMBOX1的结构和功能。 2. 与免疫应答相关的蛋白质结构与功能研究。揭示在肿瘤发生早期天然免疫效应细胞的活化及对肿瘤特应性免疫应答的激活作用及其作用的分子机理。探讨LIGHT 等配体介导的肿瘤微环境是否集聚处女NK细胞或扩增已激活的NK细胞，确定LTβR或HVEM信号如何参与NK活化的调节，研究NK 细胞与CTL细胞之间的调节作用，分析NK细胞调节CTL 是作用于激活期还是效应期，阐明NK细胞活化CTL的分子机制；解析穿孔素及“孤儿”颗粒酶的晶体结构，阐明穿孔素和“孤儿”颗粒酶在CTL杀伤中的作用及发挥作用的结构基础；解析自主发现CD23家族蛋白质LSECtin的CRD区蛋白晶体结构，通过IP-质谱鉴定并验证LSECtin在免疫细胞上的配体，探讨LSECtin对T 细胞、NK cell的调控机制。 3. 与免疫调节和免疫耐受相关的蛋白质结构与功能研究。探讨15个自主发现的新分子以及5个关注的分子在免疫调节和免疫耐受中的作用和分子机制，研究不同的分子在不同细胞内的表达调控模式，重点关注这些分子在DC和巨噬细胞中的作用，兼顾重要的分子在T细胞和B细胞抗原受体(TCT/BCR)中的作用机制，同时研究这些分子在免疫调节中相互作用分子，并且建立动物模型，探讨这些分子在感染、抗原特异性免疫应答以及免疫耐受中的作用。 4. 参与免疫信号通路调控的蛋白质结构与功能研究。应用最新质谱技术等手段研究CD40 介导的NF-?B通路激活过程中重要蛋白质复合体的形成及活化机制，并探讨复合体关键组分对该通路的调控机制；深入研究CUDEC2等蛋白质调控NF-?B信号通路的机制；深入研究CUDEC2等蛋白质调控IRF通路的机制及在抗感染免疫中的作用；探讨DLC，ORF60，UBA3和TAB1/p38复合体对NF-kappaB途径和MAPKs途径的负性调控机制；以I型糖尿病NOD小鼠为模型研究导致 NF-kappaB通路和MAPKs通路异常高水平激活的蛋白质。 二、预期目标 总体目标： 从我国蛋白质科学研究的重大需求以及挖掘重要免疫相关分子的结构、功能和作用机理等重大科学问题出发，建立基于蛋白质科学的免疫学研究新模式，即应用蛋白质及其复合体结构与功能研究的方法，深入发掘并解析免疫过程中新的蛋白质分子、相互作用网络、泛素化等翻译后修饰、结构特点及其定位规律，在免疫识别、免疫应答与耐受和免疫调节的分子机理研究上取得重要突破，为攻克感染、肿瘤或自身免疫疾病提供坚实的理论基础，为相应的干预治疗提供新的策略和新的靶点。 五年预期目标: 1、 通过质谱技术成功鉴定免疫识别、应答活化及调节过程中重要信号通路中的蛋白质复合体，发现10-15个新的调控分子并揭示其作用机制；此外，揭示已有工作基础的15个免疫相关新蛋白质分子在免疫识别、免疫调节和免疫耐受中的作用和分子机制，为免疫相关疾病的药物研发提供2-3个候选作用靶点。 2、 较完整阐明2-3个天然免疫受体的表达调控或功能调节机制；发现并解析1个新的天然免疫受体调控蛋白的功能结构特征；解析1个天然免疫识别受体的新结构或天然免疫识别受体相关的复杂蛋白质结构；阐明1个基于天然免疫识别受体的免疫突触的形成结构和蛋白质组成。 3、 揭示在肿瘤发生早期天然免疫对获得性免疫的激活作用机制，探明细胞毒性T淋巴细胞特应性清除肿瘤的分子机制，揭示抗肿瘤免疫效应的功能与结构的关系，加深对免疫系统排斥肿瘤机理的认识。 4、 发表高水平研究论文30篇以上，其中IF20论文3篇，IF10论文5篇。获得一批高水平的拥有自主知识产权的技术成果，申请专利10项以上。 5、 培养一批在免疫学和蛋白质科学领域具有国际竞争力的优秀中青