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蛋白质复合物结构预测的集成分子对接方法 蛋白质-蛋白质复合物结构预测的基本理论 两个重要的原则 互补性：空间结构和电学性质的互补性 预组性：受体与配体在识别前，将受体中容 纳配体的环境组织得愈好，其溶剂 化能力愈低，则识别效果愈佳，形 成的复合物愈稳定。 分子对接中的重要问题 分子对接的目的：配体-受体的最佳结合位置 问题：如何找到最佳结合位置及如何评价对接分子之间的结合强度？ 如何找到最佳结合位置：广泛采用遗传算法、模拟退火、人工神经网络、傅里叶变换等。 集成分子对接方法 结合位点预测 结合位点特性： 同时满足以下特征的可能是结合位点区域: 1）残基所形成的单体内部主链氢键暴露在水溶液中; 2）残基在蛋白质的功能慢运动模式中起铰链连接作用; 3） 残基所在块内密集程度高。 结合位点预测 单体结合位点预测方法： BHSsite(Backbone Hbond Solvation site) 蛋白质体中能够同时形成蛋白质分子内主链氢键又能与水分子相互作用的氨基酸残基。 两单体间界面匹配关系： PAMA=Q?A， Q：模块中残基的接触面积 A：溶剂可及表面积 并用PAMA来预测受体跟配体的匹配。 （/pama/） 复合物构象搜索 若复合物界面上的主链氢键没有被完全包埋（包埋氢键的疏水基团个数少于9个），则认为该结构是不稳定的，从而，把相应构象从构象集中排除掉。 分子对接中过滤方法和柔性处理方法 打分和成簇 根据Boltzman分布规律，簇中相似结构的数目越大，这个簇所处的状态自由能越低。所以，一般从结构数目大的簇中挑选近天然结构。 蛋白质-蛋白质复合物结构预测中有待解决的问题 1）难以准确预测单体结合位点并实现两个蛋 白质中相应结合位点间的唯一配对； 2）分子柔性考虑不够充分； 3）如何更快的采集到近天然构象； 4）打分函数对近天然结构的区分能力有待提高。 * 理解蛋白质-蛋白质相互作用机理和功能 蛋白质复合物结构的确定 如何从蛋白质单体结构出发正确预测 蛋白质复合物的三维结构 分子对接(molecular docking)技术 前提 从热力学观点来看： 生物分子的稳定构象是自由能最低的构象。 实 例 图二：集成分子对接方法 HoDock 的流程图 图三 基于主链氢键包埋的过滤方法 *