细胞生物学第十三章细胞衰老、死亡与癌变.ppt

第十三章：细胞衰老、死亡与癌变 14.细胞衰老、死亡与癌变 14.1 细胞衰老 生老病死是生命基本活动规律。细胞的衰老反应了机体的衰老, 而机体的衰老是以细胞的衰老为基础的。? 14.1.1 衰老的概念 ● 衰老是机体在退化时期生理功能下降和紊乱的综合表现, 是不可逆的生命过程。 ● 细胞衰老是客观存在的。同新陈代谢一样, 细胞衰老是细胞生命活动的客观规律。 14.1.2 细胞的寿限 ■ Hayflick界限 ● 1961年，Leonard Hayflick 首次报道了体外培养的人的成纤维细胞具有增殖分裂的极限。即胚胎成纤维细胞分裂传代50次后开始衰退和死亡，成年组织的成纤维细胞则只能培养15～30代就开始死亡。 ● Hayflick等发现，动物体细胞在体外可传代的次数，与物种的寿命有关。例如，Galápagos 龟的最高寿命是175岁，它的细胞在体外培养时能分裂100次。而小鼠的寿命只有几年，所以从小鼠分离的细胞在体外分裂的次数不超过30次（图）。 ■ 细胞的寿限 第一类细胞的寿命接近于动物的整体寿命，如神经元，脂肪细胞，肌细胞等。 第二类是缓慢更新的细胞，其寿命比机体的寿命短，如肝细胞，胃壁细胞等。 第三类是快速更新的细胞，如皮肤的表皮细胞，红细胞和白细胞等，它们在正常情况下终生保持分裂能力。 14.1.3 细胞衰老的特征 ■ 细胞内水分减少 ● 细胞内水分减少的原因可能是由于构成蛋白质亲水胶体系统的胶粒受时间或其他因素的影响，逐渐失去电荷而相互聚集，胶体失水，胶粒的分散度降低，不溶性蛋白质增多，导致细胞硬度增加，代谢速度减慢而趋于老化。 ■ 色素生成和色素颗粒沉积（即461页 致密体） ■ 衰老过程中细胞质膜的变化 细胞质膜的流动性降低，再加上质膜发生脂质过氧化反应，使细胞的兴奋性降低，离子转运的效率下降以及对内源性和外源性刺激的反应性也随之降低。 ■ 衰老过程中线粒体的变化 有人认为线粒体是细胞衰老的生物钟。研究表明细胞中线粒体的数量随着年龄的增大而减少，体积则随着年龄的增大而增大。 与衰老关系紧密的是线粒体DNA(mtDNA)突变。 ■ 细胞核的变化 核膜内折。染色质固缩化。染色体端粒的缩短。? ■ 细胞骨架体系的变化 细胞骨架被认为是细胞代谢功能的调节者, 尤其是微丝系统与细胞增殖和细胞分化的调节直接相关。细胞骨架的改变包括微丝系统的结构和成分发生变化和核骨架的变化。 ■ 蛋白质合成的变化 在细胞衰老过程中蛋白质合成速度降低，原因是由于核糖体的效率和准确性降低及蛋白质合成延伸因子的数量和活性降低所致。 14.1.4 细胞衰老的理论 ● 半个世纪以来，科学家们致力于分析衰老发生的原因及导致衰老变化的机制，提出很多种有关衰老起因的观点或学说。如遗传程序说、体细胞突变论、错误成灾说、自由基理论、线粒体损伤论等，近几年，又有衰老基因和衰老相关基因的研究报道。 ● 由于衰老是一个十分复杂的生命现象，又受到多种因素包括环境因素和体内因素的影响，任一角度的阐述都难以使衰老机理得到圆满解释，因而目前仍未形成较为一致的论点。 ● 虽然衰老的理论很多，但归纳起来主要分为两类：一类是遗传程序论，另一类是损伤积累论。 ■ 衰老的遗传程序论(genetic program theory) 衰老的遗传程序论认为衰老是遗传上的程序化过程，衰老是受特定基因控制的。一切生理功能的启动和关闭都是按照一定程序进行的。 ■ 衰老的损伤积累论 衰老的损伤积累理论认为，由于修复和维持总是少于无限存活的需求而出现的损伤积累。细胞里的核酸和蛋白质在生物合成中如果由于某些原因发生差错, 当变质的非功能蛋白达到一定水平时，出现完全丧失功能的“错误灾难”。? ■ 细胞衰老的端粒假说 Harley于1990年提出细胞衰老端粒假说。人体内成纤维细胞端粒每年约缩短14～18bp，而外周血淋巴细胞则每年缩短33bp。正常人二倍体成纤维细胞在体外培养时随代数的增加，细胞中的端粒以一定速率缩短，DNA每复制一次，端粒就缩短一段。 因此，端粒记录着细胞的年龄并预示它死亡的时限。 ■ 细胞衰老的线粒体损伤论 Cortopassi和Amteim用聚合酶链式反应(PCR)法检查发现，成人心脏、肌肉和脑的线粒体有DNA片段低水平的丢失，胎脑和胎心则无此现象。 研究发现老龄人各种mtDNA缺失突变存在突变“热点”，即缺失突变的缺失片段5＇和3＇端断裂位点的侧翼具有4～13bp同向重复序列，如5kb常见缺失的侧翼为13pb的5ACCTCCCTCACCA重复顺序。动物实验也证实线粒体DNA有随年龄增加，其丢失频率升高现象。 ■ 自由基理论(free radical theory) ● 自由基及其性质：自由基是指那些在原子核外层轨道上具有不成对电子的分子或原子基团。 在正常