S100蛋白家族在肿瘤中的研究进展.docVIP

. . . .专业资料. . S100蛋白家族在肿瘤中的研究进展 　　【摘要】 S100蛋白家族在肿瘤发生发展中发挥重要作用。在s100基因家族中，共有22种异构体聚集在染色体1q21上且常在肿瘤组织中异常表达。S100蛋白参与许多细胞内外功能，比如调节细胞内环境Ca2+稳态、细胞增殖与凋亡、细胞侵袭、蛋白磷酸化、细胞支架构成、自身免疫和炎症等。许多研究表明s100蛋白异常表达与肿瘤进展及预后密切相关。因此，S100蛋白将有望成为新的肿瘤标志物和靶向治疗目标。本文将重点阐述s100蛋白在肿瘤中的作用。 　　【关键词】s100；细胞凋亡；细胞增殖；细胞分化；肿瘤 　　【中图分类号】R730.2 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）05-0698-01 　　S100蛋白在细胞内外各种生物学过程中的复杂功能对肿瘤的发生进展发挥重要作用。对于s100蛋白促进肿瘤恶化和转移中的生物性行为，未来研究需要更深的揭露其具体的分子机制和信号通路，为临床治疗提供新的治疗靶点和标志物。 　　1 S100的生物性 　　S100基因家族是EF-hand类型Ca2+结合蛋白中最大的亚族。迄今为止，S100基因至少有25种不同的异构体，其中有22种位于异变染色体1q21上。S100蛋白以同源二聚体或二聚体复合物的形式存在[1]。大多数S100蛋白经过构象的改变都可与Ca2+结合，这种与不同靶蛋白结合的能力使其表现出广泛的细胞内外活性。S100蛋白细胞内功能包括调节内环境Ca2+稳态、细胞周期循环、细胞生长与迁移、细胞支架构成、转录分子调控等。与此相反，细胞外S100蛋白以细胞因子结合到细胞表面受体的方式，如晚期糖基化终末产物（RAGE）和Toll样受体（TLRs）发挥功效[2]。s100密切参与肿瘤发生和进展的生物学行为，使其备受瞩目。许多研究支持S100蛋白与肿瘤的密切关系，首先大多数S100基因聚集在1q21染色体上，后者极易发生染色体的重组，促肿瘤发生；其次，在许多恶性肿瘤中S100蛋白表达增加，推测其异常表达与肿瘤发展相关；最后，某些S100蛋白可与肿瘤相关蛋白作用并调节NF-kB、p53和β连锁蛋白等肿瘤因子，加速肿瘤发展。因此，S100蛋白在肿瘤发生及转移、肿瘤微环境调节、肿瘤预后及其作为生物标记和预后因子的潜力中扮演重要角色。S100蛋白参与肿瘤发生和进展机制的阐明，将有助于我们对肿瘤发生的更深入了解并有望使其成为肿瘤治疗的新靶点。 　　2 S100蛋白信号通路 　　研究报道，许多S100蛋白家族成员都可以和p53结合发挥作用。P53与S100A2、S100A9、S100A14和S100B等结合形成自控反馈通路，并刺激其它S100蛋白的分泌。总得说来，S100蛋白通过影响p53的活性介导细胞循环的调节和细胞生长。S100A2以Ca2+依赖性方式结合p53并活化p53转录活性，可加强p53在细胞阻滞和凋亡中的功能。S100A4过表达通过隔绝p53并上调p53靶基因蛋白驱动细胞进入G2/M期，值得一提的是S100A4还能活化野生型p53的p21/WAF1、MDM2等靶基因；另一方面，S100A4与p53的结合抑制了其磷酸化。然而，S100A4可展示出了不同的调节机制，它的过表达导致p21/WAF1转录的抑制，却诱导前凋亡基因BAX的表达。相应的，S100A4却能增强了p53依赖的细胞凋亡。这些现象揭示了S100A4通过p53及p53依赖的细胞凋亡发挥其在肿瘤发生发展中的功能。S100A6同样可以和p53以Ca2+依赖的方式提高p53转录活性，促进其凋亡作用。其中S100A9以p53为靶基因，触发p53依赖的细胞凋亡并介导凋亡路径，从而影响p53功能并干预p53的转录活性。S100B对p53表现出了双重调节效应――在正常细胞中，S100B通过Ca2+依赖性信号途径提高p53核转录，然后促进p53调节的细胞增殖抑制和凋亡；在肿瘤细胞中，S100B结合p53以抑制其磷酸化并破坏p53四聚物，以此减少p53作为肿瘤抑制者的根本功能。 　　在某些情况下，S100成员通过不同的靶蛋白参与相似的细胞活动。体内外实验表明，S100A2过度易位表达导致G1/S期细胞周期停滞，下调口腔癌症中环氧合酶-2（Cox-2）抑制部分衰减细胞增殖。在内皮细胞循环中，S100A6的缺失诱发细胞周期停滞在G2/M期，降低周期蛋白依赖性激酶（CDK1）、细胞周期蛋白（CCNA1）、细胞周期素B（CCNB1）的表达。在胃癌细胞中，S100A6蛋白通过影响β连环蛋白的降解，负调控CacyBP/