ARB作用机制和临床应用.pptVIP

ARB和ACEI联合应用 ADA推荐将ARB作为2型糖尿病患者肾脏保护的首选药物.但是这一建议没有考虑心脑血管的保护.最近一项MICRO-HOPE研究证实，糖尿病患者 (97%为2型糖尿病) 使用血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI) 雷米普利可使心血管终点事件危险性降低25%。因此为对有高血压和微量蛋白尿的2型糖尿病患者提供有效的肾脏和心血管保护 ,提出了ARB和ACEI的联合应用. 但是尚处于探索阶段. ARB的副作用 与ACEI相比,ARB也可以引起低血压,高血钾,但是引起血管神经性水肿,干咳的较少,因此用于不能耐受ACEI的患者. 知识回顾Knowledge Review ARB作用机制及其临床应用 肾素-血管紧张素系统(RAS) 传统的RAS含义是血管紧张素原在肾素的作用下形成十肽的血管紧张素I(AngI), AngI在ACE的作用下转换成八肽的 AngII, AngII再作用于它的特异性的受体,引起氧化应激,血管收缩,细胞增殖,醛固酮分泌增加,从而造成血压升高,重塑等一系列病理作用. 血管紧张素原 AngI AngII AT1受体 AT2受体 AT3受体 AT4受体 Ang-(1-7) 血管收缩,增殖基质形成,醛固酮分泌 血管舒张,抗增殖,凋亡 ? 血管完整性 AT(1-7) 受体 血管舒张,抗增殖 ACE ACE 无活性的肽 肾素 肽链内切酶 目前认识的RAS系统全貌 激肽释放酶-激肽系统(KKS) KKS系统:激肽原在激肽释放酶的作用下生成缓激肽(BK),BK作用于B2受体,升高NO,前列腺环素,内皮衍生超极化因子和tPA,引起血管扩张,抗增殖,抗氧化应激等有利作用,拮抗AngII的不良反应. 激肽原 激肽释放酶 缓激肽 BK B2受体 血管扩张,NO 前列腺素 EDHF 无活性肽 ACE 血管紧张素II形成途径 1.ACE途径 2.非ACE途径:激肽释放酶型丝氨酸蛋白酶途 径和糜蛋白酶型丝氨酸蛋白酶途径 3.非肾素途径 AngII的产生途径 Ang AngI AngII Renin 肾素样酶 ACE tPA 组织蛋白酶G BK释放酶型丝氨酸蛋白酶 糜蛋白酶型丝氨酸蛋白酶 血管紧张素II受体 AT2 AT1 AT3 胎儿组织普遍表达 在成人组织和修复过程独特 血管舒张 抗增殖 抗生长 凋亡 分化 神经元再生 抗氧化 普遍表达 血管收缩 醛固酮分泌 肾素抑制 肾小管钠的再吸收 血管加压素的分泌 细胞肥厚和生长 钙转运 促纤维化 促进氧化和炎症 ? AT4 在兔,豚鼠的脑心脏表达, 刺激内皮细 胞分泌PAI-1, 维持血管的完整性 血管紧张素II和靶器官的损害 AII AT1受体 动脉粥样硬化 血管收缩,血管增厚 内皮功能失调 LV肥厚 纤维化,重构 心肌凋亡 GFR下降 蛋白尿 醛固酮释放 肾小球硬化 卒中 高血压 心肌梗死 心力衰竭 肾功 衰竭 死亡 血管紧张素II受体阻滞剂(ARB) ARB 能与ACE ,非ACE途径产生的AngII的AT1受体特异性结合, 对AngII 不良反应的阻断比ACEI更直接.应用ARB之后引起AngII的升高,与AT2受体结合加强,发挥其有利的作用,而对缓激肽系统的影响较小. 血管紧张素原 AngI AngII AT1 AT2 AT3 AT4 ACE 激肽原 缓激肽 BK2受体 无活性肽 Ang(1-7) AT(1-7)受体 ACE 无活性肽 ARB ACEI ACEI 血管 扩张 NO ARB和ACEI的比较 1.ACEI抑制了所有的AT1,AT2受体效应,同时加强了KKS的作用,缓激肽的降解减少,ACE对B2受体的抑制作用减弱,B2受体对BK的敏感性升高,Ang(1-7)升高; 2.ARB则完全阻断AngII 与AT1受体的结合,增强了AT2 受体后效应,AT2受体活化可使激肽释放酶的活性升高,缓激肽的水平升高(程度较ACEI明显弱) ARB与ACEI的比较及ARB的优势 两者均有 不同点 相同降压效果 相同的抑制ECM生成 抗动脉粥样硬化 促进ECM的降解 抑制各种促炎症因子表达 ARB有无与伦比的耐受性 对内皮素抑制更明显 不受ACE基因多态性的影响 对肾功能影响较小 ARB的临床应用 1. ARB在高血压治疗中的作用 ARB的降压效应的发挥是通过双重机制实现的,即通过抑制AII系统中的AT1受体及刺激AT2受体. 1.通过与AT1受体结合,完全阻断AngII的直接收缩血管作用(包括非ACE途径生成的AII),降低外周血管阻力; 2.通过激活AT2,可以通过内皮细胞来源的缓激肽和前列腺素的释