第6章一般毒性1.ppt

毒性作用观察 死亡情况和时间分布 实验动物的死亡数对LD50值产生明显影响 分析中毒死亡时间的分布规律可以提供重要信息 ：原形，代谢 体重 毒性作用观察 反映动物中毒后综合性整体变化，比较客观简便的量化指标 应定期多次称量动物的体重变化，一般为每周1次或2次 对体重指标的变化要仔细观察和分析 体重变化的原因 毒性作用观察 影响食欲或消化系统的功能 影响食物的吸收和利用 影响水的摄取 肾功能急性损伤 毒性作用观察 病理检查 死亡动物：大体病理变化，如脏器外观、大小、色泽的变化，有无充血、出血、水肿或其他改变 存活动物：观察期结束时亦应进行解剖检查，必要时做组织病理学检查 （六） 观察时间和周期 染毒以后应即刻开始观察动物中毒表现和死亡情况 给药当天应连续或多次观察，以后可根据情况，每天2次或多次观察直至试验周期结束 观察周期一般为14天 LD50(LC50)计算时以观察周期内各组动物的总死亡数为依据 不同化学物质引起动物死亡的时间存在个体差异 速杀型化学毒物仅计算24h的死亡率 观察时间和周期 急性毒性替代试验-固定剂量法 不以动物死亡作为观察终点 利用预先选定或固定的一系列剂量染毒，通过观察化学物的毒性效应对该化学物进行毒性分级 剂量：5、50、300mg/kg，最高限量2000mg/kg 分级标准（欧共体）： 高 毒： LD5025mg/kg 有 毒： LD50 25-200mg/kg 有 害： LD50 200-2000mg/kg 不分级： LD502000mg/kg 平均用大鼠14.8只，经典方法平均用大鼠24.2只。 OECD组织验证：（11个国家的33个实验室比较固定法和经典法的结果） 毒性分级：比较了30种化合物，根据欧共体急性口服毒性分级标准，一致性80.2% 毒性反应：毒性反应类型、出现和持续时间等方面未见明显差别 所用动物数：经典发平均用大鼠24.2只，固定剂量法平均用大鼠14.8法 替代试验-急性毒性分级法 以死亡为终点的分阶段试验法，每阶段3只动物，平均经2-4阶段，根据死亡动物数，判断急性毒性。 首选大鼠，从25、200、2000mg/kg体重3个固定剂量中选择一个剂量开始试验，根据结果判断：①不需要进一步试验进行分级；②下一阶段以相同剂量的另一种性别试验；③下一阶段以较高或较低的剂量水平进行（从200mg/kg体重开始）。 动物观察14天，染毒当天观察体征和死亡至少两次，之后每日观察一次。每周测体重，所有动物进行大体解剖，必要时进行组织病理学检查。 上－下移动法（阶梯法） 以死亡为终点，也可用于观察不同的终点。 根据初步资料确定第一只动物接受化学物的剂量，由第一只动物染毒后的反应决定第二只动物的接受剂量，如死亡则下一个剂量降低，如存活则下一个剂量增高。 该方法需要选择一个比较合适的剂量范围，使得大部分动物的所接受的化学物剂量在真正的平均致死剂量左右。 方法改进后，仅需要6-9只动物。 急性毒性试验求出LD50(LC50)值，通过LD50值进行急性毒性分级(acute toxicity classification)，评价毒物的急性毒性强弱，比较毒物的急性毒性大小 四、急性毒性分级和评价 急性毒性分级和评价 外源化学物急性毒性分级(WHO,2003） GB15193.3-2003《食品安全性毒理学评价程序和方法》的急性毒性分级标准 毒性分级 大鼠经口 LD50(mg/kg) 相当人（70kg）的致死量 mg/kg（g/人） 6级，极毒 5级，剧毒 4级，中等毒 3级，低毒 2级，实际无毒 1级，无毒 1 1~50 51~500 501~5000 5001~15000 15000 稍尝 （0.05） 500~4000 （0.5） 4000~30000 （5） 30000~250000（50） 250000~50000（500） 500000 （2500） 农药急性毒性分级标准（GB1567《农药登记毒理学试验方法》） 大鼠、兔、豚鼠 大鼠 大鼠 急性毒性危害类别和急性毒性估计值（GHS） （WHO-《全球化学品统一分类和标签制度》） 接触途径 第1类 第2类 第3类 第4类 第5类 经口（mg/kg体重） 5 50 300 2000 经皮（mg/kg体重） 50 200 1000 2000 5000 气体（ppm，V） 100 500 2500 5000 蒸气（mg/L） 0.5 2.0 10 20 粉尘与烟雾（mg/L） 0.05 0.5 1.0 5 LD50的局限性 LD50的值不能等同于急性毒性，死亡仅仅是评价急性毒性的许多观察终点之一。化学物单