Gitelman综合征诊疗指南.doc

Gitelman综合征诊疗指南 概述 Gitelman综合征（Gitelman syndrome，GS；OMIM 263800）是一种由肾脏远曲小管钠氯协同转运蛋白（NCC）功能障碍所致的常染色体隐性遗传病。1966年由美国医生Gitelman首先报道了该病，但直至1996年其致病基因SLC12A3才得以明确。主要临床特点为肾性失钾导致的低钾血症、代谢性碱中毒，常伴有低血镁、低尿钙和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活化，血压正常或偏低。 病因和流行病学 Gitelman综合征是由编码噻嗪类利尿剂敏感的钠氯协同转运体（NCC）的SLC12A3基因突变所致。生理情况下，通道蛋白NCC位于肾脏远曲小管上皮细胞的管腔侧，参与肾小球滤过液中5％～10％氯离子和钠离子的重吸收，是机体维持水、电解质平衡的一道重要防线。当基因突变导致NCC结构和（或）功能障碍时，氯离子和钠离子从远端肾小管重吸收减少，肾脏重吸收水减少，继发性RAAS活化、肾性失钾和钙重吸收减少。目前在Gitelman综合征患者中已发现近500种SLC12A3基因突变（http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene= SLC12A3）。此外，编码氯离子通道ClC-Kb的CLCNKB基因突变（Batter综合征Ⅲ型）和编码肝转录因子1-β（HNF1-β）的HNF1B基因突变也可产生类似临床表现。 Gitelman综合征是最常见的遗传性肾小管疾病之一，患病率约为1/40 000～1/4000，亚洲人群中可能更高。由于该病易被漏诊或误诊，很难确定一般人群中该病的真实患病率，目前没有观察到男性和女性发病率的显著差异。 临床表现 Gitelman综合征常于青少年或成年早期起病。临床表现主要与低血钾和低血镁相关，轻型患者可无症状或表现为轻度乏力和纳差；严重患者会出现四肢抽搐、软瘫、痛性痉挛、晕厥和横纹肌溶解继发急性肾损伤，甚至因为严重室性心律失常导致心脏骤停。目前认为，Gitelman综合征临床表现的异质性不仅与基因突变类型和修饰基因相关，还与患者性别和饮食习惯等环境因素相关。常见临床表现如下。 1.全身症状 疲乏、口渴、多饮、嗜盐。 2.神经-肌肉系统 肌无力、痛性痉挛、抽搐、惊厥发作、肢体麻木、感觉异常、横纹肌溶解、瘫痪、头晕、眩晕、共济失调和假性脑瘤等。 3.心血管系统 心悸、晕厥、血压正常或偏低和室性心律失常等。 4.消化系统 便秘、呕吐等。 5.泌尿系统 多尿、夜尿增多、遗尿、蛋白尿和肾功能不全。 6.骨关节系统 关节痛、痛性痉挛（软骨钙质沉着症）。 7.内分泌和生长发育 生长迟缓、青春期延迟；长期低钾和低镁的患者糖尿病或者糖耐量减低的比例并不少见。 8.眼部症状 少数患者会出现视物模糊和巩膜脉络膜钙化。 Gitelman综合征患者蛋白尿和肾功能损害的原因主要与长期低血钾相关，后者可导致肾小管间质损伤和囊肿形成，蛋白尿以小管来源为主；其次因RAAS长期激活，可能直接或间接导致肾小球节段硬化，极少数病例合并有其他肾小球疾病，如IgA肾病，C1q肾病等，但其与Gitelman综合征之间的相关性并不明确。 辅助检查 1.血清（浆）学检测 钾（K）、镁（Mg）、钙（Ca）、磷（P）、尿酸（UA）、肌酐（Cr）、血气、立位肾素-血管紧张素-醛固酮水平、血糖或糖耐量检查。 2.尿液检测 尿常规，24小时尿蛋白定量，24小时尿钾、钠、氯、镁、钙、磷、尿酸和肌酐；其中血钾小于3.5mmol/L时，24小时尿钾大于25mmol可符合肾性失钾。 3.心电图 评估QT间期是否延长，是否合并心律失常等表现。 4.肾脏超声 肾脏形态多正常，长期低钾患者可出现肾囊肿，可用于排除其他因为肾脏结构异常导致的肾性失钾。 5.氢氯噻嗪试验 通过小剂量氢氯噻嗪（50mg）直接阻断NCC，观察使用前后氯离子排泄分数的变化程度（△FECl），与正常对照进行比较，评估NCC功能。中国人群中△FECl＜2.86％时诊断Gitelman综合征的灵敏度和特异度分别为95.7％和95.8％。目前临床采用改良的氢氯噻嗪试验较为安全且简便易行，成本低，但对于怀疑Batter综合征的患者，需注意监测血钾进一步降低的风险。 6.基因检测 是诊断Gitelman综合征的金标准。检测到SLC12A3纯合突变或复合杂合突变可确诊，单杂合突变的患者需结合临床，新发现的突变需要体外功能试验确定突变的致病性。 诊断 1.慢性肾性失钾导致的低钾血症，伴有代谢性碱中毒，血浆肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化（立位），但血压正常或偏低的患者，应考虑失盐性肾病。 2.如同时合并低血镁（＜0.7mmol/L）或低尿钙（成人尿钙肌酐比＜0.2mmol/mmol）应高度怀疑NCC功能障碍。进一