细菌耐药机制课件.pptVIP

细菌耐药机制;细菌耐药性 (Resistance to Drug)： 又称抗药性，是指细菌对于抗菌药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降。 ;细菌耐药的基因机制;2. 获得性耐药：细菌本来对抗生素无抗药性，当细菌与抗生素接触后，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭，从而获得的耐药性。主要是由于细菌在生长繁殖过程中，其DNA发生改变而使其形成或获得了耐药性表型。 如：金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素产生的耐药。 ;获得性耐药产生类型： 1.染色体介导的耐药性 2.质粒介导的耐药性 ;染色体介导的耐药： 一般是由于染色体上遗传基因DNA发生突变，细菌突变后的变异株对抗生素的耐药。 一般突变率很低;质粒介导的耐药： 这类耐药性是由于细菌获得外源新基因而产生的。发生的遗传基础是细菌获得了新的DNA片段，这些片段上含有耐药基因。;质粒是细胞中的非细胞染色体或核区DNA，原有的能够自主复制的较小的DNA分子; 细菌耐药性的获得方式主要有： 转化(transformation)、 转导(transduction)、 接合(conjugation)、 转座(transposion)。;1.转化 主要指耐药菌溶解后释放出的DNA进入敏感菌体内，其耐药基因与敏感菌的同种基因重新组合，使敏感菌成为耐药菌。 转化过程常限于革兰氏阴性菌。;2.转导 主要是借助于噬菌体将耐药基因转移给敏感菌，由于噬菌体有特异性，且通过噬菌体传播的DNA量很少，因此耐药性的转导现象仅能发生在同种细菌内，通常仅能传递对一种抗菌药的耐药性。 临床上是金黄色葡萄球菌耐药性转移的惟一的方式。;3.接合 由接合传递的耐药性也叫感染性耐药，主要是通过耐药菌与敏感菌菌体的直接接触，由耐药菌将耐药因子转移给敏感菌。接合转移不仅可在同种菌之间进行，也可在属间不同种菌之间进行。 这种方式主要出现在革兰氏阴性细菌中，特别是在肠道菌中。;4.转座子 它是一种比质粒更小的DNA片段，它能够随意地插入或跃出其它DNA分子中，将耐药性的遗传信息进行传递，转座子不能进行自身复制，必须依赖于细菌的染色体、噬菌体或质粒中而得以复制和繁殖。转座子的宿主范围广，它可在革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌之间转移;细菌耐药的生化机制;细菌耐药的生化机制;细菌耐药的生化机制;β-内酰胺酶 机制：使青霉素类和头孢菌素类β-内酰胺环的酰胺键断裂而失去抗菌活性。 ;β-内酰胺酶分布广泛，几乎所有细菌只要接触β-内酰胺类抗生素后均可产生相应的酶。编码此酶的基因既可在细菌染色体上，也可位于质粒或转座子上。 应对方法： 1.开发耐β-内酰胺酶的药物 2.与酶抑制剂合用;二、细菌药物作用靶位改变;主要有三种方式： 1. 改变细菌靶蛋白的结构 抗生素结合位点的蛋白质结构发生改变或被修饰，均可导致亲和力的降低 2. 产生新的靶位 细菌遗传物质变异产生新的低亲和力蛋白酶，替代原先途径 3.增加靶蛋白的数量 使药物存在时仍有足够量的靶蛋白可以维持细菌的正常功能和形态;β-内酰胺类抗菌药物的作用靶位为青霉素结合蛋白(PBP) 氨基糖苷类和四环素抗菌药物的作用靶位为核糖体的50 S亚基 大环内酯类和氯霉素以及克林霉素的作用靶位为核糖体的30 S亚基 利福霉素类的作用靶位为依赖于DNA的RNA聚合酶 哇诺酮类的作用靶位为DNA促旋酶 磺胺类的作用靶位为二氢碟酸合成酶和二氢叶酸还原酶 万古霉素的作用靶位为细胞壁五肽末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸末端的游离羧基;三、细菌细胞膜渗透性改变;革 兰 阴 性 细 菌 细 胞 膜;革兰氏阳性菌中细胞膜被一层厚厚的肽聚糖细胞壁所包裹。尽管细胞壁具有很强的机械强度，但由于其结构比较粗糙，几乎不影响抗菌药物这样的小分子物质扩散至细胞内。;四、药物主动外排系统; 流出系统有三个蛋白组成，即转运子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又称三联外排系统。 外膜蛋白类似于通道蛋白，位于外膜（G-菌）或细胞壁（G+菌），是药物被泵出细胞的外膜通道。 转运子位于胞浆膜，它起着泵的作用 附加蛋白位于转运子与外膜蛋白之间，起桥梁作用，。 ;五、细菌生物被膜的形成;渗透限制： 生物被膜中的大量胞外多糖形成分子屏障和电荷屏障，可阻止或延缓抗生素的渗入，而且被膜中细菌分泌的一些水解酶类浓度较高，可促使进入被膜的抗生素灭活。;营养限制： 生物被膜流动性较低，被膜深部氧气，营养物质等浓度较低，细菌处于这种状态下生长代谢缓慢，而绝大多数抗生素对此状态细菌不敏感，当使用抗生素时仅杀死表层细菌，而不能彻底治愈感染，停药后迅速复发。;六、交叉耐药性;七.多重耐药性;主要抗菌药物的作用机制和细菌耐药机制;主要抗菌药物的