药物代谢性相互作用.ppt

药物代谢性相互作用 国际研讨会心得 前言 现代医学和药学的发展，大大促进了患者的多药并用。 老年人，每天同时服用4~5种药的情况极为普遍。 药物相互作用(DDI/drug-drug interaction)所致的ADR因此而日趋严重。 处方医师、药师和患者必须认真考虑这一重要而现实的问题。 一、血的代价孙忠实教授资料 致死性DDI时有报告，如三唑仑与阿米替林，氟西汀与氯氮平，喷司他丁与环磷酰胺等。 美国，从1966~1996年的30年共39个前瞻性研究表明，住院者ADR发生率，严重的6.7%，致死的0.32%，仅1994年因此死亡106000例。占住院患者死因4~6位。 在1980~1998年的近20年里，FDA将其批准的13种新药从市场撤出。有5种新药在1997年11月~1998年12月一年中撤出。 一、血的代价 孙忠实教授资料 上述13种药审评同样非常严格，最长审评时间75个月。 Ⅱ期临床观察病例最少340例（芬氟拉明），最多5000例（特非那定）。 上市后应用人数最少60万（美贝拉地尔），最多750万（特非那定）。 上市后寿命最短的4个月(替马沙星等)，最长的290个月(芬氟拉明)，其它：特非那定为152个月，右芬氟拉明16个月，美贝拉地尔和溴芬酸为11个月。 撤出因未预料的严重ADR，如2个减肥药可致心瓣膜缺损。另一更重要原因是与其它药物合用，发生了严重的不良代谢性DDI，如特非那定和美贝拉地尔。 一些药物单用是好药，合用因代谢性DDI却产生致命的ADR。 一、血的代价 横井毅教授资料 药物因DDI（药-药相互作用）撤出市场 美国死亡原因的第6位JAMA279：1200-1205，1998 心脏病 743，460 癌症 529，904 中风 150，108 肺病 101，077 事故 90，523 药物不良反应致死 106，000 医院因不良反应浪费15~40亿美元 不良反应 医院承认有5%的发生率 10%的住院病人经历过 每年有700，000人受伤害/甚至死亡 占医院病人死因的4~6位 51%的药物会造成严重ADRs没被发现直到上市 二、问题的提出 血的代价提醒我们要重视药物不良反应。 不良反应的产生除本身原因外，另一重要因素就是DDI（药-药相互作用）。 DDI一般分为药动学和药效学两大类。 药动学相互作用发生在吸收、分布、代谢和排泄四阶段，其中代谢性相互作用发生率最高，占40%，临床意义更大。 药物代谢主要在肝脏，依赖于肝微粒体中的多种酶系，最重要的是细胞色素P450混合功能氧化酶。 要了解代谢性DDI，必须先了解P450。 三、P450酶及其分类 P450广泛分布于肝、肾、脑、皮肤、肺、胃肠道及胎盘等组织器官，其氧化还原反应发生在许多部位，主要在肝脏。 P450组成：血红素蛋白（即P450），黄素蛋白（NAPH-细胞色素C还原酶），磷脂（磷脂酰胆碱）。 P450酶系复杂组成由基因多样性控制，称P450基因超家族，至少有12个亚族。这种遗传多态性是引起种族间对同一底物代谢力不同的原因。 P450据其氨基酸序列的统一命名 此法能反应其种族间基因超家族内的进化关系。 氨基酸同源性大于40%的视为同一家族（family)，以CYP(Cytochrome P450之缩写）后标一数字，如CYP2。 氨基酸同源性大于55%者为同一亚族(subfamily)，在家族后加一大写字母，如CYP2D。 每一亚族中的单个P450酶，则在后面再加一数字，如CYP2D6。 主要有CYP1，CYP2，CYP3三大家族，见表1。 表1 人体P450家族及亚族 单个P450在药物代谢中的份量 在药物代谢中，最重要的是CYP3A4，约占全部药物的50% CYP2D6约占30% CYP2C9约占10% CYP1A2约占4% CYP2A6约占2% CYP2C19约占2% CYP2D6等位基因多态性的种族差异 四、P450与药物代谢 很复杂，已明确的可归纳如表2： 表2-2 主要被CYP2C9代谢的药物（底物） 表2-3 主要被CYP2C19代谢的药物（底物） 表2-4 主要被CYP2D6代谢的药物（底物） 表2-4 主要被CYP2D6代谢的药物（底物） 表2-5 主要被CYP2E1代谢的药物（底物） 表2-6 主要被CYP3A4代谢的药物（底物） 表2-6 主要被CYP3A4代谢的药物（底物） 表2-6 主要被CYP3A4