PKPD优化抗生素使用的策略课件.ppt

PK:药物动力学,药物在体内的吸收,分布和代谢的过程 PD:药效学,药物在体内作用于病原菌的效果 根据PK/PD理论制定给药方案,可以提高病原菌清除率,提高临床疗效,防止细菌耐药产生. 这是一条药物在体内代谢的药时曲线,我们可以看到血药峰浓度Cmax,药时曲线下面积AUC.还有3个评价抗菌药物的参数:Cmax/MIC,AUC/MIC,TMIC 3个参数的具体意义如片中所示 根据抗菌药物的PK/PD特点,抗菌药物分为浓度依赖性和时间依赖性,具体的药效学参数,药物,杀菌性和治疗目标如片中所示. 从图中的细菌生存数量可以看出,浓度依赖性的妥布霉素和环丙沙星,随着药物浓度的增加,杀菌效果是增加的.作为时间依赖性的替卡西林,杀菌效果与药物作用的时间相关性更大. 时间依赖性的抗生素特点如图中所示. 计算 %TMIC是用B(超过MIC90浓度维持的时间)比上A(给药间隔的时间) 这个研究来自于对中耳炎和鼻窦炎病人的研究。无论菌株是青霉素敏感的肺炎链球菌，还是青霉素中介以至耐药的肺炎链球菌，当TMIC在40％-50％时，Y轴显示的细菌清除达到了最大化。无论微生物是敏感的、中介的还是耐药的，都不是最重要的，最重要的是抗菌药物的剂量，并使得TMIC在40％－50％之间，这样就可以使抗菌药物的临床疗效最大化。 从这篇文献中我们可以得到这样的结论:如片中所示 在上面的讲课中我们已经提到，对于β－内酰胺类抗菌药物，一般要求TMIC在40％－50％就可以达到疗效的最大化，但对于碳青霉烯类的药物，临床上要求TMIC达到40％就可以使其疗效最大化。之所以β－内酰胺类药物之间存在着这些细微的差别，可能和抗菌药物与青霉素结合蛋白的亲和性高低有关。 所以，对于感染性疾病，早期的诊断和治疗非常重要.在选择抗菌药物时，除了要考虑体外敏感试验的结果，还应该应用药效动力学的指标来考虑更多问题，如药物的选择是否正确，剂量是否合适，应用抗菌药物的时间是否合理。 为什么要这样要求呢？因为有时候即使根据体外药敏试验的结果选择了所谓恰当的治疗，而实际在临床上仍然有治疗失败的可能。部分原因可能是体外敏感和体内的药物作用不一致. 应用PK/PD理论指导抗菌药物的应用,可以提高临床有效性.这里介绍3’D’原则,Drug是指1,2;Dose是指3,4;Duration是指5 对于时间依赖性抗生素，随着MIC的升高，TMIC将明显缩短。所以选择例如美平这种MIC低而安全性又高的抗菌药物,是有利于提高临床治疗效果的. 我们再来看看增加每次使用剂量和增加每天用药次数 黄色曲线是单倍剂量的药时曲线,图中标出了TMIC的时间(绿色虚线圆圈).红色是2倍剂量时的药时曲线,可以看出TMIC 是增加的(黄色和红色曲线间绿色虚线标出).所以:如绿地方框中文字所示. 从这篇文献中我们可以了解,随着药物浓度的增加,药物的副作用也会增加.所以针对安全性不是很好的抗菌药物,提高剂量也会增加副作用的风险. 我们再来看看每天增加给药次数的结果.图中红色的美平1.5gQ12h给药的药时曲线,蓝色的美平1gQ8h给药的药时曲线.针对不同的MIC的细菌,两条曲线的TMIC结果如图中所示,我们可以k看到,每天相同的总剂量,分成3次给药TMIC的结果远远好过2次给药. 再来看看延长每次用药的持续时间的结果. 图中黄色是点滴时间为0.5小时的药时曲线,红色是点滴时间为3小时的药时曲线.从文献结果可以看到,当点滴时间由30分钟延长至3小时,TMIC增加30%. 那么如何能使TMIC最大化呢？一种方法就是所谓的连续静脉给药，先给予冲击量或者负荷量，然后再把24小时的量连续静脉输入；还有一种方法就是并不改变每天用药的剂量，而是把给药的时间延长。 根据PK/PD理论,这样都会提高临床治疗效果. 这个研究结果显示,延长点滴时间可以有效的提高达到TMIC=40%的成功率. 临床治疗上,对于敏感的细菌(MSSA,肺克等),延长点滴时间疗效改变不大,因为30分钟的点滴效果已经比较理想了.而对于难治的不动和铜绿,3小时的点滴给药疗效有显著优势. 这个研究的结果显示,9例的VAP患者,应用美平2g,q8h,点滴3h的用药方案,对于MIC=16的中等耐药菌,美平的TMIC还是可以超过40%,也就是说可以克服细菌耐药的限制. 延长点滴时间或持续给药 连续静脉点滴 先给与负荷量，然后再把24小时的量应用静脉泵连续输入 延长点滴时间 美平：同样的剂量和给药间隔，用100-250ml的液体，但是点滴时间由0.5h延长至3h (0.5 hr ? 3hr) Duration 美平1000mg每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%TMIC成功率 %（TA%） 达到TMIC的成功率% 点滴时间（小时） 0.5 1.0 2.0 3.0 甲氧西林敏感