发育毒性和胚胎毒性.pptVIP

第一节 生殖毒性;生殖毒性（reproduction toxicity） 是指对雄性和雌性生殖功能的损害和对后代的影响。故包括对父母双方和对胚胎/胎儿、新生儿的损害。;1.外源化学物对雄性生殖系统的损害;对内分泌功能的影响 干扰下丘脑－垂体－睾丸轴的正常功能，主要影响促性腺释放激素的释放。 ;;;发育毒性（developmental toxicity）：指出生前经父体和/或母体接触外源性理化因素引起的在子代到达成体之前出现的有害作用。 包括 ①结构畸形 （structural abnormality） ②生长迟缓 （growth retardation） ③功能障碍 （functional deficiency） ④胚胎死亡（embryo death） ; 胚胎毒性(embryotoxicity)：通常是指外源性理化因素造成的孕体着床前后直到器官形成期结束的所有的毒性。 表现为：胚胎期染毒而出现畸胎、生长迟缓、着床数减少和吸收胎，也偶有晚死胎。; 胎儿毒性(fetotoxicity) ：指器官形成期结束后的因素引发的任何毒性表现(包括死亡、体重降低、骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常，甚至肿瘤)。 在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分胎儿与胚胎，所以使用胚胎-胎儿毒性更恰当。; 出生缺陷 （birth defect）：是指婴儿出生前即已形成的发育障碍。 包括： 形态结构异常：畸形 功能缺陷：如智力低下，代谢 和行为的异常; 畸形(malformation) ：指出生前因素引起发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺陷(异常)，对发育、生长、生理功能、生育力和（或）寿命可产生有害影响，可以存活也可能不能存活。; 致畸作用(teratogenic effect)：均指在妊娠期（出生前）接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性或作用。 致畸作用所表现的形态结构异常，在出生后立即可被发现。 ; 致畸物(teratogen)：凡在一定剂量下，能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形的化合物称为致畸物或致畸原。; 发育毒物（developmental toxicant）:能造成发育毒性的物质，发育毒物应是在未诱发母体毒性的剂量下产生发育毒性的物质;二、发育各阶段发育毒性作用的特点;着床前期发育毒性;器官形成期（胚胎发育期）;在器官发生期中，致畸物与胚胎接触可能造成形态结构异常；也有可能发生胚胎死亡、生长迟缓。;发育中的胚胎对致畸作用的敏感期虽然主要在器官发生期，但在此期间，各种不同器官还各有特别敏感的时间，即“靶窗”(target window)。 如大鼠器官发生期为受精后9～17天，但眼的最敏感期为受孕后9天，心脏和主动脉弓约为9～10天之间。;同一剂量的一种致畸物在敏感期中与胚胎接触，可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同的畸形 。 如将大量维生素A在受精后第8天给予大鼠，主要出现骨骼畸形；如在第12天给予，则诱发腭裂 。 ;胎儿期; 最容易表现的发育毒性是生长迟缓、特异的功能障碍（如神经、内分泌以及免疫系统机能的改变）、经胎盘致癌和偶见死胎。 ;胎仔或胎儿对胚胎致死作用的易感性虽较胚胎为低，但仍有一定数目的死产胎发生。 ;围生期和出生后的发育期;发育神经毒性 妊娠期饮酒造成的乙醇综合症胎儿； 妊娠期安定暴露对F1 代大鼠有一定的发育及神经行为毒性,表现为早期生理发育和神经行为发育滞后等。;儿童期肿瘤 围生期是一生中对致癌物最敏感的时期，例如许多儿童期高发的肿瘤（急性淋巴细胞性白血病、神经母细胞瘤、骶骨前畸胎瘤、胚性腺瘤等）都可能与出生前因素有关，因为这一时期细胞增殖快，药物代谢酶的个体发生不全，免疫监视功能低。;三、母体毒性;;母体毒性作用与致畸作用关系 ;2.出现致畸作用的同时也表现母体毒性。称为共效应致畸物(coeffective teratogen) 此种受试物可能既对胚胎有特定的致畸机理，同时也对母体具有损害作用，但二者并无直接联系 3.仅具有母体毒性，但不具有致畸作用 ;4.在一定剂量下，既不呈现母体毒性，也未见致畸作用 应在动物可能耐受条件下，最大限度地增加剂量，使其远远高于人类或其它动物实际可能接触的水平，如仍未