瞄准肿瘤干细胞多药耐药性基因的靶向治疗策略.docVIP

瞄准肿瘤干细胞多药耐药性基因的靶向治疗策略 L 生 Er兀SIN 技 BIOT 术 ECHN 通 0L0G 讯 Y…vo1.2…2tNo.2一一一Mar.,2…011TrER...,l269 doi:10.3969~.issn.1009—0002.2011.02.029 瞄准肿瘤干细胞多药耐药性基因的靶向治疗策略 张洪义,窦骏 东南大学医学院病原生物与免疫学系,江苏南京210009 综述 [摘要]肿瘤干细胞(TSC)的学说得到了越来越多人的认可,而且多种TSC已被鉴定.当前TSC研究的重点之一是 靶向治疗问题.有多项实验结果支持,TSC高表达ABC转运体是其多药耐药性的重要原因,因此,靶向TSC的ABC 转运体在肿瘤化疗中起着关键作用.我们总结了靶向治疗TSC的ABC转运体的研究概况,存在问题及解决策略,以 期在该领域研究能有更快进展. 【关键词]肿瘤干细胞;ABC转运体;多药耐药;靶向治疗 [中图分类号】R730.5[文献标识码]A[文章编号]1009—0002(2011)02—0269-04 TargetedTherapeuticStrategyAimingatMultidrugResistance GenesinTumorStemCells ZHANGHong-Yi,DOUJun DepartmentofPathogenicBiologyandImmunology,MedicalCollege,SoutheastUniversity,Nanjing210009,China [Abstract]Tumorstemcells(TSC)hypothesishasbeenmoreandmorewidelyaccepted,andmanyTSChave beenidentified.Atpresent,oneofthekeyissuesinTSCresearchisatargetedTSCtherapy.Anumberofexperi- mentalresultssupportthatanexpressionofATPbindingcassette(ABC1transportersinTSCisanimportantreason oftumormuhidrugresistance.Therefore,targetingABCtransportersintheTSCplaysakeyroleintumor chemotherapy.Inthisreview,wesummarizedtheprogressesofstudiesintargetingtherapyofABCtransportersin TSC,encounteredproblems,andinvestigativestrategiesinfuture.Thepurposeofreviewistoexpecttohavean advancementinfieldoftargetingofTSC. [Keywords]tumorstemcells;ATPbindingcassettetransporter;multidmgresistance;targetedtherapy 肿瘤干细胞(tumorstemcell,TSC)或癌干细胞 (cancerstemcell,CSC)学说认为TSC是癌症发生, 转移的根源,也是化疗抗性的重要原因之一l1. 目前认为TSC产生化疗抗性的可能机制是:① CSC处于细胞周期GO期,在此期的CSC经常处于 静止期,很少进行分裂增殖,故对很多抗肿瘤药物 不敏感.体内功能研究显示,约96%的白血病干细 胞处于静止期是白血病对常规化疗方案效果差的 重要原因之一.②通过增强DNA修复能力,ABC (ATP结合盒)转运体的表达和降低凋亡,使其对化 疗药具有抗性.DNA是很多抗癌药物的靶点,但肿 瘤细胞内存在抗DNA损伤修复机制,肿瘤细胞高 效率的DNA修复是抗放化疗的重要机制.一些与 抑制细胞凋亡有关的癌基因(如bcl一2,突变p53 等)的表达产物可阻断或阻碍细胞凋亡,使细胞耐 受凋亡信号刺激,而ABC转运家族介导的多药耐药 是其中最重要,最关键的途径.⑧通过基因移位,突 变,扩增等克隆进化过程,导致肿瘤细胞常具有多药 耐药特性[31.干细胞及其相近的子代细胞通过基因 移位,突变,基因扩增等而出现新的耐药性,致使药 物对大多数肿瘤细胞没有作用或作用很小.例如,在 肾细胞癌中,几乎所有癌细胞都表达对化疗耐受的 ABCB1转运体. 1ABC转运体与肿瘤及肿瘤干细胞的抗药 性 ABC转运体是干细胞自我保护的重要机制之 一 ,在肿瘤的多药耐药性方面也起着重要的作用. ABC蛋白转运体家族至少包含95种跨膜蛋白,其 [收稿日期]2010—08—23 [基金项目