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肝脏损伤机制 讲解： 幻灯片制作：吴少伟 肝脏损伤机制 肝对化学物的摄取和浓缩 首过性效应 亲脂化学物易于扩散进入肝细胞 肝脏主动摄取和贮存的生理过程可使毒物在肝脏蓄积 肝脏对毒物的易感性较高 化学物代谢活化与解毒 肝是外源化学物最主要的代谢器官 举例： 对乙酰氨基酚 四氯化碳 对乙酰氨基酚代谢活化和肝毒性发生过程中的关键事件 对乙酰氨基酚 影响CCl4肝损伤程度的因素 保护作用因素包括 CYP450活性低的幼小动物 CYP450抑制剂处理 用小剂量同一毒物预处理降低肝CYP450水平 增加毒性的因素包括 缺氧 糖尿病 膳食维生素E缺乏 其他化学物预处理（如乙醇、丙酮） 代谢活化与解毒过程的影响因素 破坏细胞骨架 胆汁淤积 线粒体损伤 代谢失衡和/或氧化应激反应 肝血窦细胞活化 炎症和免疫反应 1 线粒体损伤 4 胆汁淤积 5 肝血窦细胞活化 6 炎症和免疫反应 7 化学物代谢活化与解毒 2 破坏细胞骨架 3 肝细胞 CYP2E1 CYP3A NAPA1形成 GSH耗竭 “预激”肝细胞 细胞死亡 激活剂 [如维生素A，内毒素] 枯否细胞 活性枯否细胞 信号（？？） 细胞因子 遗传因素: 代谢酶的基因多态性 后天因素: 如药物或化学物的I相酶诱导效应和/或抗氧化剂耗竭效应 代谢活化 解毒过程 肝损伤 微管蛋白 激酶 磷酸酶 磷酸化微管蛋白 胆盐 有机阴离子 微囊藻素 微管动蛋白 微囊藻素 磷酸化微管蛋白 小剂量 大剂量 分泌和 输出减少 磷酸化 微管蛋白 微囊藻素 微管 蛋白 细胞骨架 肝细胞 变形 微囊藻素损害肝细胞结构和功能完整性的作用机制和事件 活性物质富集 摄取障碍 胆小管伸缩性下降 转胞吞作用减低 细胞连接泄漏 分泌障碍 六种致胆汁淤积的潜在机制 乙醛(大量蓄积) 乙醇（酒精） 线粒体 线粒体乙醇脱氢酶 活性氧 细胞色素 氧化酶 加合反应 NAD 解毒反应 枯否细胞 内皮细胞 毒物 Ito细胞 ① ② ③ ④ 毒物诱发的肝细胞与血窦细胞之间的相互作用及其复杂的级联反应 药物 药物 药物-蛋白质 加合物 药物-蛋白质 加合物 P450 P450 后期接触 早期接触 生物活化和加合物形成 免疫系统 抗体 形成 抗体与质膜蛋白质加合物结 合引发抗体介导型细胞毒性 细胞损伤和加合物释放 药物-蛋白质加合物 作为免疫原 （ ） （ ） 反复暴露毒物产生药物蛋白质加合物，并导致免疫介导型肝损伤