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ESR1突变与芙仕得 for approval 内分泌药物作用机制 ESR1突变与内分泌药物耐药 ESR1突变与乳腺癌治疗 目录 通过磷酸化调节 E2-已调节 (构象改变) 在雌激素反应部位与DNA相互作用 AF1 LBD AF2 ER结构 ER结构及作用机制 1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2–S6 2. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015. ER AF2 AF1 E 雌二醇 Co-activator 2 ERE AF1 E E AF2 AF2 AF1 共活化因子1 RNA-Poly I 转录 Co- Repressor 2 Co- Repressor 1 AF1 E E AF2 AF2 AF1 HSP90 内分泌治疗原则 1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2–S6 2. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015. E ER ERE ER ER E E E 雌激素 E T 绝经前: GnRH 激动剂 (+/- AI) 绝经后: 芳香化酶抑制剂 SERM 他莫昔芬 SERD 氟维司群 内分泌药物作用机制 1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2–S6 2. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015. ER AF2 AF1 他莫昔芬 T AF1 AF2 AF2 AF1 T T ERE AF1 AF2 AF2 AF1 共活化因子1 RNA-Poly I 协同抑制因子 1 T T 转录改变 ER AF2 AF1 氟维司群 F AF1 AF2 F AF1 AF2 F AF1 AF2 F ERE RNA-Poly I AF1 AF2 F ER基因转录 选择性 ER 调节剂 vs 下调剂 (SERD) Anthony Howell et al. CANCER 2000;89(4):817-825 E ER ERE ER ER E E E 雌激素 E T 绝经前 芳香化酶 抑制剂 SERM 他莫昔芬 SERD 氟维司群 促性腺激素 (FSH + LH) 卵巢 GnRH 激动剂 下调LHRH 受体 雄激素 肾上腺 绝经后 芙士得 结合ER 阻断AF1/AF2 阻断ER转录 阻断ER 二聚 加速ER 降解与丢失 雌激素与受体结合启动肿瘤转录与增殖一旦ESR1突变，ER受体在没有雌激素作用下依然能启动肿瘤的转录和增殖， 对AI产生耐药 F. Lumachi et al. Curr Med Chem. 2011;18(4):513-22 CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2 – S6 内分泌药物作用机制 ESR1突变与内分泌药物耐药 ESR1突变与乳腺癌治疗 目录 通过磷酸化的 配体非依赖性活化 AF1 LBD AF2 ER 共调节蛋白变化 LBD的突变 原发 早期转移性乳腺癌 晚期转移性乳腺癌 ESR1-突变率 ESR1-突变导致持续激活ER - SERD 比AI 或 SERM更加敏感 Robinson DR, et al. Nat Genet 2013; 45(12):1446-1451. Jeselsohn R, et al. Clin Cancer Res 2014; 20(7):1757-1767. 内分泌耐药机制 ERα通过ESR1编码完成 雌激素受体α (ER-α), 是两种最主要的雌激素受体之一, 是一种可被雌激素激活的核受体. 人类的ERα是ESR1基因编码的 Entrez Gene: ESR1 estrogen receptor 1 ERα 以及ESR1的结构特征 Ding SL, et al. Clin Cancer Res 2010; 16(13):3473-3484. ERα 和ESR1的结构示意图 A, ERα的功能域. B, ESR1的外显子结构. ESR1 染色体位置: 6q24-q27 ERα配体结合区域突变导致了在没有雌激素存在的情况下，ER通路