第三章化学治疗药.pptVIP

第一节 喹诺酮类抗菌药 二、喹诺酮类抗菌药的构效关系 第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂 一、磺胺类药物的发展 二、常见磺胺类药物 三作用机制 四、构效关系 思考题 1.喹诺酮类药物是否可能干扰骨骼的生长？2.试从抗代谢角度叙述磺胺类药物的结构与活性的关系。3.根据药物的结构,用化学方法区分SMZ和TMP(甲氧苄啶)。 * * 药物化学多媒体教学课件 南京晓庄学院化学系 施梅 化学治疗药 第三章 化学治疗药 化学治疗药：除抗生素外用于抗微生物感染的药物， 如：喹诺酮类抗菌药、磺胺类抗菌药、抗结核病药、抗病毒药等。 而除微生物感染以外的化学治疗冠以前缀，如肿瘤化学治疗、糖尿病化学治疗等。 一、喹诺酮类抗菌药的发展 第一阶段（1962-1969年）：萘啶酸、吡咯酸。 特点： 对革兰氏阴性菌具有中等活性，对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌几乎无作用，易产生耐药性，在体内易被代谢，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。 萘啶酸 吡咯酸 第二阶段（1970-1977年）：吡哌酸、西诺沙星。 特点：抗菌谱扩大，除对革兰氏阴性菌有较强活性外，对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌也有作用，耐药性低，副作用较少，在体内较稳定，药物以原形从尿中排出。 吡哌酸 西诺沙星 对吡咯酸进行结构改造， 分子中引入碱性的哌嗪基，使整个分子的碱性和水溶性增加，从而使其抗菌活性增加。 第三阶段（1978年至今）：为一系列氟代喹诺酮化合物，如诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等。 诺氟沙星 化学名： 1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸 别名：氟哌酸 诺氟沙星是20 世纪70年代末开发的喹诺酮类抗菌药，其问世使对该类药物的构效关系有了进一步的认识：二氢吡啶酮部分是药效基本结构，与吡哌酸相比，嘧啶部分已由苯环取代，而氟原子及哌嗪基也成为必不可少的取代基。 环丙沙星 氧氟沙星 依诺沙星 左氧氟沙星 氟代喹诺酮特点：除对革兰氏阳性菌和阴性菌有作用外，对支原体、衣原体、军团菌及分支菌也有作用，而且耐药性低，毒副作用小，为目前最常用的全合成抗菌药。 (1)A环是抗菌作用必需的基本结构，其中3位羧基和4位羰基是发挥药效必不可少的部分，被其他基团取代则活性消失。 (2)B环可作较大改变，可以是苯环、吡啶环、嘧啶环等。 (3)1位取代基对抗菌活性的影响较大，可为脂肪烃基、脂环烃基和芳烃基。 (4)5位引入氨基或甲基，抗革兰氏阴性菌活性增加。 (5) 6位取代基对活性影响很重要，引入氟原子，活性增大30倍。 (6) 7位引入五元或六元杂环，活性明显增强，以哌嗪基最好。 (7)8位以引入氟原子最佳，也可与N1形成环状取代基，如吗啉环。 1908年合成磺胺，当时仅作为合成偶氮染料的中间体； 1932年发现一种红色偶氮染料百浪多息对链球菌和葡萄球菌有很好的抑制作用，并认为偶氮基是抑菌的有效基团。但百浪多息体外无活性，而磺胺在体内外均有抑菌作用。 磺胺 百浪多息 1935~1946年间共合成了5500多种磺胺类化合物，其中有20多种在临床上使用。如： 磺胺醋酰 磺胺嘧啶 磺胺噻唑 磺胺吡啶 1940年青霉素在临床上使用后，使磺胺类药物的研究工作一度停止。 50年代，磺胺类药物再度受到人们的重视，此间主要是寻找中长效磺胺类药物，如SMZ（半衰期为11h），磺胺多辛（半衰期为150h）等，还发现了磺胺增效剂甲氧苄啶等。 SMZ 近年来对磺胺类药物的研究较少，大多数已不再使用。而从其副作用中发现的利尿药和降血糖药成为其主要用途。 磺胺多辛 甲氧苄啶 ( TMP ) 1、磺胺嘧啶（SD ）对脑膜炎双球菌，肺炎球菌及溶血性链球菌的感染效果比较好。 2、磺胺醋酰钠（ SA-Na ） 其水溶性较好，可制成水溶性制剂，用于眼部感染的治疗。 3、SMZ 和抗菌增效剂甲氧苄啶合用，用于多种细菌感染的治疗。 磺胺类药物和对氨基苯甲酸在分子大小和电荷分布方面极为相似: 代谢拮抗学说：设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使其与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞生长。 1、芳伯氨基上一般没有取代基，其游离或潜在的游离状态是活性的关键。 2、苯环被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，活性降低或丧失。 3、苯环上氨基和磺酰胺基必须处于对位，邻位或间位异构体无活性。 4、单取代磺酰胺基活性增加，杂环取代更好，双取代活性丧失。