肿瘤常规化疗药物个体化治疗-培训课件.pptVIP

携带CYP1B1（Leu432Val）突变的乳腺癌患者，使用紫杉醇化疗存活率更低,与激素代谢有关，不可推及其他癌症患者。 Pharmacogenomics J. 2007 Jan 16. CYP1B1 与紫杉醇 表柔比星 表柔比星与NQO1 Nature Genetics. 2008 40(7):844-853. 不表达P53疗效好，NQO1突变纯合子疗效差 Nature Genetics. 2008 40(7):844-853. 检测方法 突变：PCR-pyrosequencing 优点：具有高灵敏度、准确性及高通量、操作简便等特性。该方法可计算突变基因在基因组中比例，特别适用于组织标本。 mRNA及蛋白：illuminx（液相芯片） 优点：具有高灵敏度、准确性及高通量、操作简便等特性。 Thank you! * * * XO为黄嘌呤氧化酶 TPMT硫代嘌呤甲基转移酶 * 约有89%的人TPMT酶活性6U/mlpRBC,属于高活性,而11%的人酶活性为1～5U/mlpRBC,属于中度活性。而大约1/300的人活性低于1U/mlpRBC，或其活性无法测出 * 前药，体内转化为活性产物SN-38发挥抗癌作用，SN-38的抗癌活性是母药的100~1000倍，也与严重ADRs密切相关。SN-38在肝细胞内经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyltransferase 1A1 ， UGT1A1）作用与葡萄糖醛酸结合，形成β-葡萄糖苷酸SN-38（SN-38G）而丧失抗癌活性和解毒。 * 灰色区域代表 * 吉西他滨是前药，在细胞内由：脱氧胸苷激酶磷酸化为一磷酸盐，二磷酸盐和三磷酸盐，后两者为活性物质。二磷酸盐抑制核糖核苷酸还原酶，从而减少DNA修复所需要的脱氧核苷酸（主要是三磷酸胞苷）。低水平的dCTP反馈性的使吉西他滨三磷酸盐生成增多。三磷酸盐可以直接与脱氧胞苷三磷酸盐竞争进入DNA链，插入至DNA链中脱氧胞苷的位点，并与鸟苷配对，从而免除呗核糖核酸外切酶的移除修复，使DNA链合成停止。 * 胸苷合成酶酶是5-FU的靶点，而且胸苷合成酶表达升高与5-FU的疗效差相关。但是，TYMS相关基因突变与5-FU的疗效之间尚无法达成较确证的结论。5-FU体内活性需要与5，10-二甲基四氢叶酸形成复合物，所以，5-FU疗效也与其水平成正相关。亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是影响5，10-二甲基四氢叶酸浓度的主要酶，但也因正如大家所见，叶酸循环的复杂性，以及加用亚叶酸钙来增加叶酸循环中叶酸量，从而增加5，10-二甲基四氢叶酸的浓度，而提高5-FU的疗效，这使5-FU的疗效影响因素增多而均没有确切性结论。甲氨蝶呤也是叶酸途径抑制剂，同样没有确切性结论揭示。 但是，5-FU的代谢绝大部分通过二氢嘧啶脱氢酶代谢为无活性的物质，而DPYD得活性就是影响其毒性的主要因素。 * ABCB1即MDR1是细胞的外排泵，ABCB1 G2677T/A突变与紫杉醇的疗效有关。紫杉醇进入肿瘤细胞后，由ABCB1泵出细胞。2677位突变使ABCB1转运能力下降，使药物在肿瘤细胞内积蓄，达到好的治疗效果。28例对紫杉醇反应好的卵巢癌患者中有9名为突变纯合子，而对紫杉醇治疗效果不佳的25例患者中仅2位为突变纯合子；在弱反应者中2677位突变频率（36%，18/50）低于对紫杉醇反应好的患者中频率（57%，32/56）。所以，G2677T/A突变则紫杉醇疗效好，本研究目前仅见于卵巢癌， * CYP1B1高表达于乳腺癌组织，CYP1B1*3（Leu432Val）可使CYP1B1的mRNA及蛋白表达及其催化活性升高，导致对雌激素的羟化代谢增强，Leu432Val位突变携带者的5～10年存活率显著低于野生型纯合子。仅在乳腺癌患者中得到证实， 不可推及其他癌症。 * P53表达表柔比星疗效差；而NQO1*2携带者疗效差； 顺铂、奥沙利铂药物疗效预测 药物介绍 铂类化疗药物包含： 奥沙利铂(oxaliplatin), 顺铂(Cisplatin),卡铂(Carboplatin) 等 药理作用：直接作用于DNA，细胞周期非特异性 适应症：化疗谱较广，奥沙利铂用于经氟脲嘧啶治疗失败 后的结直肠癌转移的患者；可单独或联合氟尿嘧啶使用。 不良反应：造血系统毒性、消化道毒性、神经毒性等。 GSTP1 Ile105Val与化疗病人存活率有关 乳腺癌化疗患者的5年生存率与Ile105Val的关系 J Natl Cancer Inst 2002 Jun; 94 (12): 936-42 Val/Val Ile/Val Ile/Ile 结肠直肠癌化疗患者的2年生存率与Ile105Val的关系 Cancer Res 2000 Oct;