反思肿瘤-第二章第二节.docx

反思肿瘤 作者 高岱清 肿瘤化学治疗 化学治疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一。近代化学治疗（化疗）学始于20世纪40年代，有少数白血病及淋巴瘤经氮芥或甲氨蝶呤治疗，取得了短暂的缓解，从此揭开了肿瘤化疗的序幕。进入20世纪50~60年代，先后发现了不少有效药物，如氟尿嘧啶、巯嘌呤、放线菌素D以及环磷酰胺等，使肿瘤化疗得到了发展。20世纪60年代，儿童白血病和霍奇金病通过联合化疗获得治愈，从而证实某些人类肿瘤—即使是晚期阶段，也可以通过药物达到治愈的目的。到了20世纪70年代，更多的肿瘤有了比较成熟的化疗方案，有不少肿瘤可能通过化疗治愈。手术后经辅助化疗达到治愈的肿瘤包括乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤以及大肠癌等。晚期癌经化疗后能达到治愈的肿瘤则有滋养叶癌、急性淋巴细胞白血病、霍奇金病、中度和高度恶性非霍奇金淋巴瘤、睾丸癌、急性粒细胞白血病、肾母细胞瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、尤文瘤、神经母细胞瘤、小细胞肺癌以及卵巢癌等。近20年来一些用于化疗的药物—如铂类、紫杉类的临床应用，使肿瘤化疗效果进一步提高。 一、化疗抗肿瘤的作用机制 化疗从两个方面发挥抗肿瘤的作用，通过直接和间接两个方面杀灭肿瘤。其一是直接杀灭正在繁殖的肿瘤细胞。各种化疗药物基本上都是作用于细胞分裂过程中的某个环节，造成细胞繁殖障碍，导致细胞死亡。因此化疗杀的是所有的正在繁殖的细胞，包括肿瘤细胞和正常细胞。越是快速生长繁殖的细胞对化疗反应越强。肿瘤病人手术之后免疫力大幅下降，此时适合于肿瘤的繁殖。术后用一些化疗药物可以消灭正在繁殖的肿瘤细胞，有助于延缓肿瘤的复发。 其二是打破身体对肿瘤的免疫耐受：现在的研究表明化疗虽然降低了身体的免疫力，但却可以打破身体对肿瘤的免疫耐受，并且体内的树突状细胞（DC）活跃，可以发挥较长时间的免疫监视功能。从这种意义上讲，化疗通过调节身体的免疫状态达到抗肿瘤的目的。细胞免疫抗肿瘤治疗的创始人、LAK细胞的发明人、美国的Rosenberg博士采用非髓性淋巴细胞删除法联合CIK治疗晚期恶性肿瘤取得了较好的疗效。 首先我们要讨论一下化疗直接杀灭肿瘤的作用。要弄清抗癌药物如何抑制肿瘤，首先应了解肿瘤细胞动力学，为制定安全有效的化疗方案提供理论基础。 肿瘤增大是由于肿瘤细胞不断分裂增殖的结果。肿瘤细胞一次分裂结束后到下一次分裂结束的时间称为细胞周期（Tc）。肿瘤细胞的细胞周期在本质上与正常细胞相同。细胞周期可分为DNA合成前期（G1期），DNA合成期（S期），DNA合成后期（G2期）以及有丝分裂期（M期）。在这一系列分裂增殖过程中，需要合成大量的蛋白质。要合成蛋白质，需要先合成与这些蛋白质相关的DNA，然后以DNA为模板转录合成RNA，再翻译合成蛋白质。各种化疗药物均作用于细胞分裂周期的某一阶段，导致细胞在分裂过程中出现错误，继而引发细胞凋亡机制，引起细胞死亡。因此化疗药物针对的是细胞是否分裂，而不是针对肿瘤细胞。所以它对正常细胞和肿瘤细胞具有同等的杀伤作用，因为肿瘤细胞增殖迅速杀灭的肿瘤细胞才能多一些。而对于处于静止状态的G0期细胞，即非增殖状态的细胞，无论是肿瘤细胞还是正常细胞，各类化疗药物均不敏感。这是目前化疗难以根除肿瘤的主要原因之一，也正是因为它对非增殖状态的细胞无效，使大量的正常的干细胞得以保持下来，为机体恢复提供了基础。化疗药物根据作用于细胞周期时机不同分为不同的种类，直接作用于DNA的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素以及金属类药物等对整个增殖中的细胞均有杀灭作用，因而称为周期非特异性药物。而抗代谢类药物主要作用于S期（DNA合成期），植物药主要作用于M期，称之为周期特异性药物。不同增殖期肿瘤细胞对化疗的敏感性不同，S期（DNA合成期）细胞对周期特异性药物敏感性较强，而M、G1、G2期（DNA合成后期）细胞则对细胞周期非特异性药物较敏感。 二、化疗药物的种类和作用机制 现阶段临床所使用的抗癌药物，可分为烷化剂、抗代谢药、抗生素、植物药、激素与其他等六大类。分述如下： 1、各种烷化剂 通过烷基使瘤细胞多种功能基团烷化而失去活性，破坏DNA结构、功能，抑制DNA合成，如HN2、CTX、TSPA、CLB、BUS、DTIC等烷化剂均属此类。亚硝脲类及DDP、MMC亦可有类似烷化作用。 2、抗代谢类药物 如MTX、6-MP、6-TG、5-FU、HU、Ara-C、FT-207等药物化学结构与机体内某些代谢物相似，但不具备它们的功能，通过阻碍脱氧嘌呤核苷或脱氧嘧啶核苷的合成、互换、还原，抑制细胞生长，最终导致死亡。 3、抗肿瘤抗生素 作用机制各异，主要作用于遗传信息传递的不同环节，甚至生物大分子，从而抑制DNA（如BLM、链黑霉索等）、RNA（如多柔比星、柔红霉素，放线菌素D等）和蛋白质（如嘌呤霉素