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第八章 不对称合成(手性合成) Asymmetric Synthesis(Chiral Synthesis)中国药科大学 姚其正 第一节 手性药物及其获取途径一、开发手性药物的必然性1、手性与手性药物 手性识别——动植物——生命运动的基础 手(征)性——生命科学中的一个关键要素 90年代手性化学年代 2001 Nobel Prize in Chemistry 1994年底全世界化学药物 21世纪是手性药物世纪 2、手性药物按生物活性分类1)具有相同作用的两种对映体化学药物 2)具有相反作用的两种对映体化学药物 3)一种对映体有药理活性，另一种活性弱或无活性 4)具有不同作用的两种对映体化学药物 沙利度胺(反应停)──人类悲剧 5)一种对映体有药理活性，另一种对映体有毒性作用 6)对映体的作用具有互补性 此外，手性化合物对映异构体亦常具有不同的其它性质，如以下不同的味觉性质： 3、手性药物获取途径 4、几个概念： 对映体过量百分率(ee值)Percent enantiomeric excess 属于第一代不对称合成，手性源S*经不对称反应进入到手性产物P*中，S*中的手性单元进行了分子内定向诱导或控制了非对映面上的反应。2、手性助剂(chiral auxiliary)的不对称反应─辅基控制法 手性助剂A*有意地连到底物S上，形成手性中间体SA*，经反应产生反应中间体P*A*，回收A*得产物P*。但经历A*连接与脱除两个步骤，会降低收率，因而发展产生第三法。3、手性试剂(chiral reagent)的不对称反应─试剂控制法 R*可部分回收，立体化学控制是由分子间作用实施的。 4、不对称催化反应(chiral catalysis) 手性催化剂Cat*可与底物S或试剂形成高反应活性的中间体，Cat*作为手性模板控制反应物的对映面，经反应得P*，Cat*在反应中循环使用，达到手性增值(chiral increment)或手性放大效应(chiral amplification).举例 三、成功的不对称反应的标准 高的对映体过量(e.e%) 手性辅剂易于制备并能循环使用 可以制备得到R和S两种构型 最好是催化性的合成 第二节 不对称还原反应 Asymmetric Reduction 一、α-手性醛，酮的不对称还原(Cram规则) 在醛/酮的不对称α-C原子上连有三个大小不等的基团，分别以L(大)、M(中)和S(小)表示之，它们立体控制着反应试剂如氢化剂、醇铝、格氏试剂等对羰基还原/加成(或广义的还原，即不饱和键转变成饱和键)，形成了三种不对称诱导的立体控制规律。另一种表示形式： 1、开链模型(纯粹的立体效应的影响) 一般地，试剂中金属部分先与羰基O原子配位，使α-手性C上的L基团处于相对的位置，使试剂直接地从位阻小的S一 侧进攻羰基C原子，产生该模型的主要构型产物。 醇铝(三异丙醇铝)还原α-手性醛，酮的过程： 不同取代基和试剂对立体选择性的影响： 2、环状模型(从立体因素和基团电性来考虑) 3、偶极模型 如果羰基α-手性C上有一高度极化的基团(如卤素)时，由于卤原子和羰基O原子均为电负性大的原子而带有少量负电荷，相互排斥而呈反式共平面排列，称为偶极模型。 在偶极模型中，若卤原子属于L基团，则反应结果与开链模型(I)一致；如卤原子属M时，则存在开链模型(II)与偶极模型(III，从羰基另一侧，考虑到卤素与羰基的相互排斥效应)的竞争，试剂RZ虽从位阻小一侧进攻，但易形成两种模型所得的产品，故立体选择性较差。 举 例： 二、α-酮酸手性醇酯的不对称还原 (Prelog规则) Prelog规则属于第二种不对称反应，手性醇作为手性助剂参加反应，并又水解下来，可以循环使用。该规则尚有另一作用： 三、脂环酮的不对称还原 甾体和萜类等脂环酯还原反应中的立体选择规律不服从于上述两规律，因它们构象分析不同于开链化合物，必须依据脂环化合物的立体化学特点。以下主要讨能环己酮的还原。1、α-取代的环己酮的还原 有以下两个规律： LiAlH4还原α-甲基环己酮成两个异构体的过程： 2、4-取代环己酮的还原  取代基越大越易处于平伏键. 四、不对称氢化还原1、概述 ? 在手性药物分子及有关化合物的合成中，氢对sp2碳的不对称加成反应即不对称氢化反应(包括：化学还原反应)是最实用的； ?不对称氢化反应及有关还原反应是将碳原子的sp2轨道变为sp3轨道(四面体)，共有下列三种形式，并且伴随有一个至两个新的不对称手性中心的生成。 三种形式如下： 2、用于均相不对称催化氢化的手