退行性疾病药物治疗.pptVIP

化学名为四氢氨基吖啶（THA） ，由美国 Warner-Labmert公司推出。 1993年9月获得批准。是美国FDA第一个批准上市的治疗AD药物。1995年世界范围内销售额达5100万美元。属非选择性可逆性chE抑制剂。能通过血脑屏障，较长时间滞留在中枢，抑制中枢chE活性，并能增加Ach与烟碱受体结合等，连续给药三个月，能改善AD病人认知能力，定向能力，经多中心临床研究，对轻、中度的患者疗效较好，因有较严重的肝脏毒性，限制了它的临床应用。 近年美国有机化学家庞元平等利用亚甲基链偶合两个他克林分子，研制成一种THA的双体衍生物（基于结构的药物设计），抑制能力比他克林强1000倍，选择性更高。推测毒性可显著降低。 胆碱酯酶抑制剂 他克林（tacrime） 日本卫材公司开发，1996年11月被美国FDA批准，与美国pfizer公司合作推销。是FDA批准的第二个用于治疗AD药物，与他克林相比，具有更好的选择性和专属性，抑制中枢chE作用强，半衰期长，耐受性好，肝脏毒性较小，可改善轻度AD病人的认知能力和日常生活能力。初始剂量500mg/日，4-6周后逐渐增加到10mg/日。 没有肝脏毒性，每天用药1次。（ 他克林4次） 胆碱酯酶抑制剂 多萘哌齐（donepezil） 又名aricept、E—2020 M1受体激动剂 通常ACHE抑制剂只适用于轻、中度患者，因为其疗效依赖于胆碱能神经的完整程度。随着病情的发展，能释放ACH的神经元越来越少， ACHE抑制剂的疗效也逐渐降低。而在整个病程中，突触后膜毒蕈碱受体的数目变化不大，因此直接的M受体激动剂应该有更广泛的用途。 经双盲法及安慰剂对照试验表明，服用较高剂量能明显改善AD患者的认知能力和动作行为。但有较大的胃肠道及心血管不良反应。目前正尝试用透皮吸收的贴剂。 xanoneline呫诺美林 * 吡拉西坦（Piracetam）（脑复康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。 用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精、药物或CO中毒引起的记忆障碍。 脑代谢激活药 下课啦！ 第十二章 退行性疾病的药物治疗 温州医学院药理学教研室 * 1、掌握左旋多巴药理作用及其机制、临床应用和不良反应。2、熟悉卡比多巴、司来吉兰、硝替卡朋、培高利特、金刚烷胺、溴隐亭及苯海索的作用及应用。3、熟悉治疗老年性疾呆症药的分类，及各药的特点。4、了解苯扎托品的作用。 【目的要求】 * 中枢退行性疾病：是指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。 主要包括： 帕金森病（Parkinson’s disease, PD) 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD) 肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis) *  抗帕金森氏病药 （Parkinson’s disease, PD) 帕金森病 慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。多老年人发病。1817年，英国，J Parkinson 首次报道。1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低。1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。症状：骨骼肌张力增高、震颤、运动迟缓和共济失调。 正常 病人 病变部位及发病机制 黑质纹状体DA能神经元变性坏死 * 假说1:黑质-纹状体DA-Ach功能失衡  多巴胺能神经元发和胆碱能神经元处于平衡之中，共同调节运动机能,前者对脊髓前角运动神经元起抑制作用,后者相反.帕金森氏病患者黑质有病变，使多巴胺能神经元中多巴胺含量降低，神经功能减弱。产生帕金森氏病的张力增高的症状 。     DA Ach DA（5—HT、 GABA） 锥体外系 相互调节、动态平衡维持机体正常运动功能 DA↓ Ach↑ 锥体外系反应（震颤麻痹） DA↑ Ach ↓ 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病 Ach（包括组胺能神经） （—） （+） → 与接触一种甲苯四氢吡定（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。 MPTP MPP+（神经毒性） 致DA神经变性坏死 MAO-B DA氧化代谢过程中产生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和过氧化物