皮质激素类药物061101.pptVIP

肾上腺皮质激素类药物的合理应用 糖皮质激素（glucocorticosteroids, GCS; glucocorticoids, GC）是体内一类重要内分泌激素，具有广泛的生理调节作用: 调节机体的主要物质代谢； 调控许多器官的发育和功能； 参与机体的应激反应， 维持机体内稳态。 机体在受到体内外多种刺激时，可通过中枢神经系统和免疫系统调节下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质（HPA轴）分泌GCS，不仅调节机体生长、发育和代谢功能，而且在机体受到损害时起到积极的保护作用。 GCS在机体内具有广泛的药理作用，除了治疗内分泌系统疾病外，还更多地用于非内分泌性疾病。 该类药物有广泛而严重的不良反应，需要权衡利弊，严格掌握适用范围。 本类药物在临床滥用的现象很普遍，需要引起充分注意并切实加以避免。 一、药理作用及作用机制 一、药理作用及作用机制 （一）作用机制 1．分子生物学基本特点 GCS主要通过与细胞浆中的糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor, GR）结合，然后转移至细胞核，调节基因的转录，通过改变功能蛋白合成，最后发挥各种药理作用。 一、药理作用及作用机制 一、药理作用及作用机制 2．调节作用方式 （1）直接调节功能蛋白表达 如促进抑制炎症有关的基因表达，如脂皮素-1（lipocortin-1）；还可抑制炎症相关基因的表达，如某些细胞因子、诱生型NO合酶（iNOS）和环氧酶-2（COX-2）。 （2）允许作用（permissive action） 内源性GCS是体内应激（stress）状态时神经-内分泌系统复杂调节过程中的一个环节，除了GCS本身发挥调节作用外，还具有调节其他神经递质或激素的作用(如儿茶酚胺、血管紧张素II、胰高血糖素）。 （3）快速作用 如GCS对ACTH的负反馈作用，对神经细胞的电生理效应，只需数秒至数分即可出现。? 一、药理作用及作用机制 （二）对代谢的作用 1．糖代谢　　激活糖原异生酶系，加速肝糖原和肌糖原异生；抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，升高血糖。长期大剂量使用GCS，可诱发或加重糖尿病。 2．蛋白质代谢　　促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺等肝外多种组织中的蛋白质分解，抑制蛋白质合成，造成负氮平衡。如长期大量使用可致皮肤变薄、肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合迟缓和儿童生长发育减慢等。 一、药理作用及作用机制 3．脂肪代谢　　促进脂肪分解，血中游离脂肪酸增多，后者在肝脏中形成酮体。对糖尿病患者可诱发酮症酸中毒。长期大量应用可增高血中胆固醇，并能促使皮下脂肪分解，并重新分布于面部、上胸、颈背及臀部，形成向心性肥胖的特殊体形。 4．水盐代谢　　具有保钠排钾作用，但较盐皮质激素弱，如长期大剂量应用可引起水、钠潴留，进而导致高血压和水肿。此外，GCS有抗维生素Ｄ的作用，减少肠道内钙的吸收，并促进肾脏排泄钙、磷，导致血钙、血磷降低，长期应用可致骨质脱钙和骨质疏松。 一、药理作用及作用机制 （三）抗炎、抗免疫、抗休克作用 1．抗炎作用　　炎症是机体防御内外损伤和促进组织修复的保护机制，但是过强的炎症反应会人体产生不利影响，甚至危及生命。GCS对各种原因（物理、化学、生物、免疫等）引起的炎症反应，均有强大的对抗作用，可用于缓解炎症症状，有助于病人渡过疾病危急期、减轻病痛或减少后期遗留问题。 但是，抑制炎症的同时也抑制机体防御、修复等功能，由此容易引起原发疾病加重及疾病复杂化。 一、药理作用及作用机制 （1）对急性炎症的作用 减轻炎症早期的毛细血管扩张、渗出、水肿、白细胞浸润及吞噬功能，从而缓解红、肿、热、痛等炎症局部表现。还能改善炎症的全身反应，例如，能缓解革兰阴性菌菌体崩解后释放的内毒素所致高热、乏力、食欲减退等毒血症状。其中，降低增高的体温，与其降低体温下丘脑体温调节中枢对致热原敏感性，稳定溶酶体膜减少内热原释放等有关。 （2）对慢性炎症的作用 炎症后期，GCS可抑制毛细血管和纤维母细胞增生，延缓肉芽组织形成，防止黏连及瘢痕形成，减轻后遗症，特别对重要脏器功能的恢复非常有利。该作用与GCS抑制纤维母细胞的DNA合成，抑制肉芽组织形成。 一、药理作用及作用机制 （3）抗炎作用机制 GCS可影响炎症多个环节，因而具有强大的抗炎作用。GCS通过对炎症相关基因转录的调节，抑制致炎因子表达和促进抗炎因子表达，进而产生以下作用： ①抑制炎症细胞功能：抑制白细胞和巨噬细胞的渗出和游走，减轻炎症浸润反应。这种作用与抑制炎症相关细胞因子（如TNF、IL-1、IL-2、IL-5、IL-6、IL-8等）表达及其生物效应有关；也与抑制黏附分子（如ICAM-1、E-选择素等）及某些趋化因子（