中国药科大学内部独家资料“蒙骗”基团-公开课件（讲义）.pptVIP

概述 肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病，其特征是机体某个组织的细胞发生异常增生，形成包块。 抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗癌药。 发展 烷化剂分类-化学结构 氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类 三氮烯咪唑类 肼类 特点 由于氯原子容易脱下，所以易和生物体的碱基发生作用，但也易和氢氧离子作用，水解而失效 抗瘤谱广，毒性大，水溶液不稳定 运用潜效概念设计化合物 环状的双-（ β -氯乙基）磷酰胺脂类药物 抗代谢物包括： 嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）抗代谢物 嘌呤类抗代谢物 叶酸类抗代谢物 二、嘌呤类抗代谢物 在微管蛋白上有一个结合位点的药物 秋水仙碱 在微管蛋白上有两个结合位点的药物 长春碱，长春新碱 作用于聚合状态微管的药物 紫杉醇 氮芥类药物合成通法 低温 碱 N-甲酰溶肉瘤素 马尿酸恶唑酮 环磷酰胺 二、 金属铂配合物 顺铂 发现： 物理学家B.Rosenberg（ 1961年），细胞有丝分裂形状非常象电场或磁偶极场方向图。猜想在细胞分裂中或许有类似偶极子的物质参加。用大肠杆菌作试验，发现在电场作用下，变成比正常长300倍的丝状物。 化学家分离可能是(NH4)2[PtCl6],但把其加入到培养基没有出现丝状化。有趣的是，配制的溶液放置日久后再试有丝状化。活性物为[Pt(NH3)2Cl4]。 小鼠试验结果在Nature上发表了一篇简报（1969年）。从化学、生物学、医学进行研究，花费10多年，合成大约1000种配合物。 错误的联想-错误的设想-错误的实验-重要的发现。 作用机理是使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。 第三节 干扰DNA合成的药物 抗代谢物抗肿瘤药为通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。 肿瘤的化学治疗占40%。 抗代谢物的设计，其化学结构与正常代谢物一般很相似，常用电子等排体原理，将蒙骗基团引入结构中，使与体内正常代谢物发生竞争性拮抗，与代谢必须的酶结合，使酶失活，因此抗代谢物也是酶抑制剂，如果干扰作用通过DNA或RNA形成伪分子，可以导致“致死合成”。 氟尿嘧啶（5-FU） 尿嘧啶 一、嘧啶类抗代谢物 1、尿嘧啶类抗代谢物 5-FU的作用方式 氟尿嘧啶脱氧核苷酸 胸苷酸合成酶 脱氧胸腺嘧啶核苷酸 5，10-次甲基四氢叶酸 1、分子水平的“致死合成” 2、抗瘤谱比较广 3、毒性大，特别是骨髓抑制 4、稳定性，在亚硫酸钠水溶液中不稳定 5-氟尿嘧啶的特点 5-FU的衍生物 常见的1，3取代物 替加氟：毒性为5-Fu的1/5~ 1/6，化疗指数为其2倍。 双喃氟啶：持续时间较长。 卡莫氟 缓缓释放出5-Fu而发挥抗肿瘤作用，抗瘤谱较广，化疗指数大。 胞嘧啶 HCl 盐酸阿糖胞苷 2、胞嘧啶类抗代谢物 环胞苷 代谢慢，作用时间长，副作用轻。 主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。6-MP用于急性白血病的治疗，水溶性差，改造后得磺巯嘌呤钠。 腺嘌呤 鸟嘌呤 次黄嘌呤 巯嘌呤（6-MP） 磺巯嘌呤钠 2-氨基-4-羟喋啶 对氨基苯甲酸 L（+）谷氨酸 叶酸 三、叶酸类抗代谢物 氨基喋呤（白血宁） 甲氨喋呤（MTX） * * 第二十一章 抗肿瘤药 (Antineoplastic Agents) 抗肿瘤药物的分类： 按作用原理（作用靶的）分： 1、以DNA为作用靶的的药物 直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物 如烷化剂 干扰DNA和核酸合成的药物 如抗代谢物 2、以有丝分裂过程为作用靶的的药物 抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 如某些天然成分 按作用原理和来源分： 烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药有效成分 抗肿瘤金属化合物 第二节 直接作用于DNA的药物 一、烷化剂 直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物。生物烷化剂具有或潜在具有形成缺电子活泼中间体的能力（如乙撑亚胺正离子或碳正离子中间体），它们有强的亲电性，极易和生物大分子（主要是DNA，RNA或重要的酶）中的富电子基团如磷酸基、氨基、羟基、巯基等发生亲电反应，形成共价键使其丧失活性或DNA断裂。 第一次世界大战期间作为毒气。 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用。 由于对人的毒性太大，不可能作为药用。 替哌 白消安 卡莫司汀 （一）、氮芥类 脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 杂环氮芥 甾类氮芥