生物信息学9-公开课件（讲义）.pptVIP

基于SRAS的流性病的分析 西南民族大学遗传学 曾贤彬 人类健康影响因素： 物理因素（温度、氧浓度、空气湿度、x射线等） 化学因素（致癌、致畸、致残等试剂） 生物因素（细菌、真菌、寄生虫、病毒等） 意外事故（交通事故、自然灾害等） 人体内部的相互作用或人体与环境相互作用失衡致使生物体的调节不能应对诸如此类的压力而急速走向衰老甚至死亡。也就是说，人体的基因组缺陷或者不足使机体不能战胜致病因素。 SRAS基本介绍： 严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndfome，SARS)是一种以呼吸系统症状为主要表现的传染性疾，它的病原体为SARS冠状病毒SARS-CoV。严重急性呼吸系统综合征(SARS-CoV)是一种新发的感染性疾病，由一种新近鉴定的冠状病毒(SARS-CoV)感染引起。其传染性之强、传播速度之快、流行范80%的病人病情平稳，可以痊愈，即不同个体间存在发病严重程度的差异，因此推测宿主的遗传因素也可能在这一过程中扮演重要角色。 SRAS易感基因 与HLA、MXA、OAS-1基因等多态性有关，但结果存在争议和不确定性。究其原因，可能与SRAS感染的发生机理非常复杂有关。文献报道其发生后血清中TNF-a水平显著改变。TNF-a是TNF基因编码的蛋白，该基因位于主要相容复合物的中央部位。由于该基因部位的特殊性，该基因可能与很多疾病相关。TNF-a是炎症反应的关键性细胞因子，在早期起到促进康复，限制炎症发展的作用。TNF-a表达的水平可能在基因水平受到调节|，而TNF基因表达的调节主要集中在启动子区，不同人群的启动子区多态性可能存在不同。 TNF-a基因启动子多态性 SRAS病毒特性 RNA病毒具有遗传变异率较高的特点，这使其可以通过持续的进化来逃避宿主免疫系统的抵抗或改变它们的组织特异性。但SARS-CoV在中性压力下突变速率并不高，几乎是冠状病毒中变异速率最低的，约为HIV的三分之一。 病毒进化的实验分析显示，病毒基因组在特异宿主中的稳定性受病毒群大小的影响：大量病毒传代能增强病毒复制的适合度和毒力，这归因于病毒对优化突变的竞争性选择；相反，有限量病毒的传代导致病毒复制适合度降低和毒力减弱，归因于病毒对偶然出现的有害突变的捕获。人们希望SARS—CoV的致病能力能在人体内逐渐衰减，但研究结果表明，这种衰减的速率看来不会很快，这可能暗示一种令人不安的流行趋势。 SRAS治疗 在已有多个SARS—CoV基因组序列完整测序的基础上，通过对SARS冠状病毒基因组序列及其它冠状病毒基因组序列的比较，并对该病毒的复制过程进行分析，使得对该病毒的治疗药物研究成为热点，并分别从小分子药物、多肽和蛋白药物、单抗药物及基因药物等方面提出对SARS的治疗策略(孟夏等，2003)。 小分子药物从病毒复制过程中的功能蛋白的方面寻找抗SARS冠状病毒药物的作用靶点，如一些阻碍病毒复制相关蛋白酶的抑制剂。在现有的或研究中的抗病毒药物或化合物中寻找SARS有效的小分子药物，即通过体外感染SARS病毒的细胞系和建立SARS疾病动物模型筛选是最理想的途径。通过病毒复制过程中的功能蛋白的结构分析、预测，也供了进行药物合理设计或计算机辅助设计的理论依据。 多肽和蛋白药物从广谱抗病毒药物角度考虑，如干扰素等细胞因子类蛋白药物喷雾剂，已经分别用于一线高危人群的预防用药和进行l临床研究。从病毒复制周期中关键步骤考虑，病毒粘附到靶细胞受体的信号转导过程中，通过对氨基肽酶N(CDl3)的抗体阻断，达到抗病毒效果；武汉大学和中国科学院微生物研究所正联合研制此类抗SARS病毒侵入细胞的多肽药物，可以阻断SARS病毒侵入人体细胞。 基因工程抗体药物通过从SARS抗体携带者的血液淋巴细胞的分离、提取，构建抗体基因库，然后通过噬菌体表面呈现或酵母双杂交等不同筛选技术，从抗体基因库中筛选出一批抗SARS病毒的基因工程单克隆抗体，进一步筛选具有中和SARS病毒的抗体。人源性抗SARS病毒基因工程抗体的研制，将给SARS疾病的预防、诊断和治疗带来新的突破。 反义核苷酸药物通过反义RNA与病毒的mRNA结合，阻止了病毒功能基因的表达，从而切断了病毒在人体细胞中的复制和繁殖。美国AVI生物制药公司与2003年在反义核苷酸药物研究方面取得了突破，把抗田鼠冠状病毒和企鹅西尼罗河病毒的NeuGene反义技术改造成了抗SA