酶抑制剂的筛选初-公开课件（讲义）.ppt

酶抑制剂的筛选 酶抑制剂 酶抑制剂是指特异性作用于酶的某些基团，降低酶的活性甚至使酶完全丧失活性的物质。由于抑制特定酶的活性可以校正新陈代谢的不平衡，许多相关药物就是酶抑制剂。但并非所有能和酶结合的分子都是酶抑制剂。 酶的抑制剂及其抑制作用对生物体很重要，机体往往只要有一种酶被抑制就会代谢不正常，以致表现病态，严重时甚至使机体休克死亡。有不少酶的抑制剂以用于杀虫，灭菌和临床治病。因此研究酶的抑制作用，既有理论意义，又有重要的应用价值。它的研究已成为酶工程的一个重要分支。其研究成果在工业生产上是代谢调控提高发酵产物质量的有效措施之一，同时在农业生产，医药设计及军事领域也应用广泛。其前景非常广阔。 酶抑制剂的作用方式 1.直接抑制病原微生物或人体内生物合成途径中的某种关键酶，减少某种产物的生成。 2.通过抑制人体内生物合成途径中的某种酶使人体有益的底物得以积累，从而达到治疗的目的。 3.通过抑制与某种生物合成途径直接相关且必需的另一个生化反应的酶来减少有害物的生成。 酶抑制剂的作用方式 4.为了更好的抑制合成产物的生成。可以用两种或两种以上的抑制剂作用于一条酶反应途径的不同环节。通过协同作用，使两种抑制剂均在较低的浓度下得到更好的抑制效果和临床疗效。 5.作用于体内与药物代谢有关的酶系。药物代谢酶的作用是催化药物或外源性物质进行生物转化并使其排泄出体外。为防止药物被代谢失活，延长药物的作用时间，可使用药物代谢酶的抑制剂来延长药物的半衰期或减少给药次数。 酶抑制剂的来源 目前，酶抑制剂主要来源于植物、微生物和化学合成。微生物产生酶抑制剂是来源于微生物的初级代谢产物和次级代谢产物，研究最多的是放线菌，也是产生微生物药物最多的类群，其中最重要的是链霉菌属（streptomyces）；细菌、真菌也是酶抑制剂的重要药源微生物。除了传统的药源菌筛选分离外，研究人员的注意力更集中到了各种新的微生物类群中，如海洋微生物、极端微生物。自然界植物种类丰富，但仅有不到10%被测定过某种生物活性，从植物中筛选酶抑制剂存在巨大的潜力，在未来相当长时间内仍是酶抑制剂新药的主要来源。 酶抑制剂的分类 一，按抑制剂的化学性质分类 1.无机化合物类 此类物质对脲酶有明显的抑制作用。如重金属盐类。还有一些化合物如硼酸盐，氯化物，氟化物，磷酸盐等具有抑制脲酶的作用。 2.有机化合物类 如异位酸类化合物，包括异丁酸，异戊酸，异己酸等支链脂肪酸，它们有抑制脲酶活性的共同结构特点，都有一个供氢基团；还包括尿素衍生物，羟胺，多聚甲醛，醌，杂环硫醇等；脲酶单克隆抗体对脲酶具有抑制作用，新近研究赭曲霉素具有脲酶抑制作用 酶抑制剂的分类 二，按抑制剂的类型分类 按照酶所催化反应的类型，可分为氧化还原酶抑制剂，转移酶抑制剂，水解酶抑制剂，裂解酶抑制剂，异构酶抑制剂和合成酶抑制剂六大类 三，按对疾病治疗作用分类 这种分类很多，一般有：降血脂作用的酶抑制剂，抗血栓作用的酶抑制剂，抗肿瘤作用的酶抑制剂，HIV复制的酶抑制剂，抗炎症的酶抑制剂和其他酶抑制剂。 酶抑制剂的分类 四，按与酶作用机制分类 1.不可逆抑制作用 这类抑制剂与酶的某些基团以共价的方式结合，一经结合后就很难自发分解，不能用透析或超滤等物理方法解除抑制而使酶恢复活性，它的抑制程度随着抑制剂的浓度以及抑制时间的增强而增强。 2.可逆抑制作用 这类抑制剂与酶的结合是可逆的，结合后可以用透析，超滤等简单的物理学方法去除抑制剂使酶全部恢复活性。这种结合往往是非共价键的结合，这类抑制剂与酶分子的结合部位可以是酶的活性中心，又可以是酶的非活性中心。由于这类抑制剂与游离态酶之间存在着平衡关系，因此它的抑制程度是由酶和抑制剂之间的亲和力的大小，抑制剂的浓度以及底物浓度所决定的，与作用时间无关。 具代表性的酶抑制剂 1.β-内酰胺酶抑制剂 青霉素和头孢霉素等β-内酰胺类抗生素的发现与使用为人类抵抗细菌感染做出了巨大的贡献，挽救了无数人的生命。但在长期的使用中，细菌逐渐对其产生了抗药性特别是β-内酰胺酶，能够破坏抗生素中的内酰胺环结构，经常出现使用效果不理想的现象。 β-内酰胺酶抑制剂是一类β-内酰胺类药物，可与β-内酰胺酶发生牢固的结合而使酶失活，和其他抗生素联用可增强其抗菌活性，减少其用量。 具代表性的酶抑制剂 2.HMG-CoA还原酶抑制剂 即羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂是（hydroxymethylglutaryl coenzyme inhibitor）肝细胞合成胆固醇过程中的限速酶，作用是催化生成甲羟戊酸，抑制HMG-CoA还原酶能阻碍胆固醇合成。 是近年来上市的一类新型降血脂药物，这类药物通过抑制HMG-COA还原酶而阻断或减少体内胆固醇的合成，用此类