贝伐单抗治疗mCRC研究进展.doc

PAGE PAGE 1 贝伐单抗治疗mCRC研究进展 　　摘要：总结贝伐单抗治疗转移性结直肠癌的研究进展。概述基本的治疗方案的同时，综合较新的临床研究进行相应的分析。结果表明：贝伐单抗联合不同化疗方案治疗转移性结直肠癌疗效显著，且不会加重化疗所产生的副作用。结论表明：转移性结直肠癌患者适合采用贝伐单抗联合使用化疗方案的治疗方式。 　　关键词：结直肠癌；化疗；肿瘤；贝伐单抗 　　中图分类号：F27文献标识码：A文章编号：1672-3198（2013）07-0086-02 　　结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。结直肠癌（colorectalcancer，CRC），又称大肠癌；原发于结直肠的肿瘤经淋巴系统或血液系统转移到远处器官，称为转移性结直肠癌（metastaticcolorectalcancer，mCRC）。据统计，在世界范围内，每年约有100万新诊断病例，每年因CRC死亡的病例接近50万人。中国每年新发病例已超过17万，在消化系统恶性肿瘤的发病率上仅次于肝癌、胃癌、食管癌。是中国发病率排第四位的恶性肿瘤性疾病。近年来，随着细胞毒药物和分子靶向药物的不断发展，晚期转移性结直肠癌患者化疗的有效率、无进展生存期、中位生存期得到了显著的提升。尤其是对于晚期无法手术、根治术后需要辅助治疗的患者，抗肿瘤药物治疗（包括化疗和分子靶向治疗）起着十分重要的作用。本文在概述化疗方案的基础上，就贝伐单抗治疗晚期转移性结直肠癌进行分析和讨论。 　　1基本化疗方案概述 　　1.1基本化疗药物 　　目前用于结直肠癌治疗的药物主要包括5-氟尿嘧啶（5-FU）、卡培他滨（Capecitabine）、伊立替康（Irinotecan）、奥沙利铂（Oxaliplatin）、贝伐单抗和西妥昔单抗。其中的5-氟尿嘧啶（5-FU）是最早的应用于结直肠癌治疗的氟尿嘧啶类药物，也是最具代表性的药物。目前大部分结直肠癌治疗的联合化疗方案均以5-FU为基础。5-FU治疗结直肠癌的作用机理为抑制RNA的合成，若长期治疗能够抑制DNA合成，进而抑制肿瘤细胞的生长。5-FU的有效率和对患者生存时间的延长已经得到了多项随机临床试验的验证。 　　卡培他滨（Capecitabine）为前体药物，口服在肠道迅速吸收后，在羧酸酯酶、胞苷脱氨酶和胸苷酸磷酸化酶，3种酶的作用下，水解转化为活性代谢物5-FU；它利用肿瘤组织中胸苷酸磷酸化酶的活性比在正常组织中高的特性，可以靶向地和模拟持续灌注选择性地作用于肿瘤细胞，从而达到选择性的杀伤肿瘤细胞的目的。 　　伊立替康（Irinotecan）是喜树碱的半合成衍生物。喜树碱可特异性地与拓扑异构酶Ⅰ结合，后者诱导可逆性单链断裂，从而使DNA双链结构解旋；伊立替康及其活性代谢物SN-38可与拓扑异构酶Ⅰ-DNA复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接。 　　奥沙利铂（Oxaliplatin）是铂类衍生物，与其他铂类衍生物一样，奥沙利铂通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制。在体外及活体内的临床前研究表明，奥沙利铂对结直肠癌细胞株，有显著的抑制作用，与5-FU有明显的协同作用。 　　贝伐单抗（bevacizumab）是一种重组的人源化单克隆抗体，是血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，有抑制肿瘤血管生成的作用。主要作用机制是以VEGF为靶点，与肿瘤细胞的内源性的VEGF结合并防止其与内皮细胞表面的受体Flt-1和KDR结合，抑制内皮细胞的有丝分裂，减少新生血管的形成。由于肿瘤细胞内的VEGF表达量大大高于正常细胞，所以贝伐单抗能够有效的抑制肿瘤内血管的生成，从而阻断肿瘤生长所需的血液、氧气和其它营养供应，抑制肿瘤的生长。 　　西妥昔单抗（Cetuximab）是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，可与肿瘤细胞表皮生长因子受体（EGFR）特异性结合，从而诱导有益的细胞反应，提高肿瘤对放化疗的敏感性。它与表皮生长因子受体的结合会刺激后者的降解，使表皮生长因子受体的表达下调，进而阻断其酪氨酸激酶磷酸化以及细胞内信号转导途径，从而抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞的凋亡。 　　帕尼单抗（panitumumab）为完全人源化的单克隆抗体，作用机理与西妥昔单抗相似，同样是与肿瘤细胞表皮生长因子受体（EGFR）特异性结合。优点在于完全人源化，单药或是联合化疗对转移性结直肠癌患者有一定疗效，特别是对KRAS基因野生型的患者。 　　1.2联合化疗治疗方案 　　目前用于转移性结直肠癌的联合化疗方案主要包括FOLFOX（奥沙利铂、5-氟尿嘧啶（5-FU）、四氢叶酸（LV）联合用药）、CapeOX（奥沙利铂、卡培他滨联合用药）、FOLFIRI（伊立替康、5-氟尿嘧啶（5-FU）、四氢叶酸（LV）联合用药）、FOLFOX+贝伐单抗、FOLFOX+帕尼单抗、C