第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents教学案例.ppt

第九章 化学治疗药Chemotherapeutic Agents;化学治疗药分类 ;;★30-40年代磺胺药物的上市，开创了人工合成抗感染疾病化疗药物的新纪元.合成5500个化合物，20余种药物上市 ★ 40年代抗生素的发现，成为一类治疗感染疾病的药物。形成生物发酵获得天然抗生素药物10余种 ★在抗虐药氯喹的结构改造中，于1962年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域。至78年合成十几万化合物，上市10余种药物; ; ;抗菌谱广：G+,G-,肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌, 分支杆菌（抗结核）,军团菌等 ??用机制：抑制细菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶结合 口服生物利用度高：药动学特性,体内代谢稳定, t1/2长,方便 对组织和吞噬细胞渗透强,体内分布广,适应症广。 由一代作用于泌尿系,肠道到三代的全身各 系统疾病的治疗,对脑膜炎,骨髓炎疾病有作用 抗菌谱是由 G- 到G+;抗菌作用:和β-内酰胺类比,对G+弱（尤其肠球菌, 链球菌等;耐药菌出现,缩短药物生命周期 胃肠道副作用:恶心,呕吐等,加替沙星副作用小 中枢神经系统副作用:头痛,眩晕等（发生率＜0.5%） 皮肤及光敏毒性:引起红斑,瘙痒皮肤病,发生率＜1%, 暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹 软骨毒性:对未成熟关节软骨抑制作用,16岁以下禁用 因与Mg发生螯合，儿童缺Mg，关节软骨生长受阻;三、喹诺酮类分类;1）作用G-：吡咯酸为代表;2）作用G+：吡哌酸;3）作用G+、G- 、支原、衣原等病菌 氟哌酸、环丙沙星为代表，对G-作用强;左氧氟沙星 对G+,G-,支原,衣原等 病菌全身各系统感染有效;①萘啶酸类 (Naphthyridinic acids) ②噌啉羧酸类 (Cinnolinic acids) ③吡啶并嘧啶羧酸 (Pyridopyrimidinic acid) ④喹啉羧酸类 (Quinolinic acids);吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸 ;吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸 ;1、4-酮-3羧酸必须基团 2、A、B环必须稠合 3、C-5被NH2取代，活性增加 4、C-6引入F，活性增加 5、C-7引入侧链，抗菌谱广 其中哌嗪活性最强 6、C-8引入不同基团，毒性不 同，F大；OCH3小 7、C-1为乙基或其电子等排， 活性强; 保持对革兰阴性菌的高度活性;改善对革兰阳性菌的活性;增加抗厌氧菌的活性 ;1974-90年全球上市喹诺酮药7个 氟哌,培氟,环丙,氧氟,美洛,依诺等 1991-2000年9个 司帕、左氧、氟罗、曲伐等 目前临床研究中50余种：方向 增加对G+作用 改善药动学，提高生物利用度 降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星 研究新结构：N-1非N；C-6非F；C-7连C;50年代:四环素大量使用,出现四环素牙,儿童孕妇禁用 56-60年:反应停在日本,欧美用于妊娠反应, 产生大量海豹胎儿。 70-80年代:庆大霉素大量使用,造成耳聋患者 01年:感冒药中含PPA（苯丙醇胺),引起心血管疾病 曲伐沙星的退市: 07年鱼腥草等中药制剂,因过敏性停产;六、典型药物：吡哌酸;结构改造：由抗虐药氟甲喹P301，含F有弱的抗G-菌作用，其为先导物，引入哌嗪，得到含F的喹诺酮类药;环丙沙星合成 付克反应（亲核加成）、氧化、酰氯化 缩合反应（OH-） 酯水解、脱羧（ 为脱水剂）;;左氧氟沙星 levofloxacin;左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋体8～128倍 这归因它们对DNA螺旋酶的活性不同 左氧氟沙星较氧氟沙星具有: 活性是后者的2倍 水溶性是后者的8倍，更易制成注射剂 毒副作用小，为喹诺酮类己上市药中最小者 ;;一、抗结核药分类;1.结构及名称：;3.性质;对氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、水杨酰胺;四、帕司烟肼(Pasiniazid); ★C-1位环丙基取代,再增加亲脂性活性降低 ★ C-6、C-8位-F取代,C-8位也可为-OCH3取代 ★ C-7位杂环取代,多为哌嗪或吡咯衍生物 ★代表药:莫西沙星、司氟沙星、环丙、氧氟;氨基糖苷类:链霉素(Streptomycin) 卡那霉素(Kanamycin) 大环内酰胺类:利福平(Rifamycin) 利福喷丁(Rifapentine) 其他类抗生素:环丝氨酸(Cycloserin) 紫霉素(Viomycin) 卷曲(卷须)霉(Capreomycin);六、大环内酰