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04-04-12 食品论坛 / 食品论坛 / 清洁验证 引 言 GMP的目的 确保生产的药品适用于预定的用途，符合产品注册标准，并不使患者承受安全、质量和疗效风险 降低成品检验无法预防的生产过程内部固有的风险 通过验证提供符合GMP的基本证据 科学的方法论 不限制新技术的应用 风险分析和风险管理 GMP论清洁验证 要求－GMP法规 必须进行清洁验证 期望－FDA，欧盟，ICH 指南 由企业确定验证的范围、程度 标准的科学性：确定的标准能被验证 结果可靠性：验证检验方法－灵敏度 确定清洁和使用期限 最差条件 不得采用“化验至合格”代替清洁验证 不能用模拟物代替特别有毒有害物质 清洁验证战略 以符合指南期望为目标 以风险分析观念确定方案 原料药、不同剂型、不同毒性 验证范围，如接触产品的设备表面 清洁方法 清洁用溶剂 合格标准 清洁使用周期 实施清洁验证的步骤 开发阶段 方案准备阶段 方案实施 监控及再验证阶段 验证方案准备阶段 标准确定 选择制定合格标准的模式 确定最差条件、选择参照物质 计算确定合格标准（一个或多个） 结果准确性 选择、确定取样点和取样方法 选择、验证、确定检验方法 验证取样方法的回收率 培训相关验证人员 批准验证方案 方案实施阶段 记录方案实施过程 获取样品 检验分析 结果评价 得出结论 监控及再验证阶段 日常监控 变更控制 处理意外数据 调查意外的原因 修改清洁方法 修改合格标准 清洁方式和规程 必须保证清洁效果和重现性 固定所有可变量 设备拆卸程度和装配方法 清洁剂名称与成分 清洁溶液的浓度、数量和配制方法 清洁溶液的温度、流速、接触时间 清洁各步骤、部位 生产结束至开始清洁的时间 清洁方式和规程 清洁SOP要点：严密，易懂，可操作 拆卸、连接 预洗/检查－建立相对一致的起始点，重点在检查 清洗－重点在固定各参数 淋洗－洗去清洁剂 干燥－防止微生物生长 检查－发现可能的意外 储存 装配 验证方案的准备 合格标准确定 无统一标准 根据实际确定标准制定（计算）模式 标准应可被检验 模式一 10ppm 根据浓度限度推导设备表面残留物限度μg/cm2 最小生产批量为Bkg 因限度为10ppm，则允许最大残留物量为10ppm .Bkg 假设残留物均匀分布，测量计算设备内表面积为Scm2 则单位面积残留物的限度为10ppm .Bkg/Scm2 为提高安全性，可除以安全因子F 则限度为10ppm .Bkg /Scm2/F 单位换算，并取F=10后,限度为103 B/S (μg/cm2 ) 模式一 10ppm 局限性 假设残留物均匀进入下批产品特殊表面 未考虑残留物的生物活性 生物活性的限度－最低日治疗剂量的1/1000 模式二 MTDD/1000 MTDD：minimum treatment daily dosage,即最低日治疗剂量 安全性依据 MTDD为药品注册必备数据，经过多期临床验证 充分考虑了个体差异 符合GMP足够安全的理念 适用于各种复杂情况如特殊表面 特别适用于高活性物质 模式二 MTDD/1000 概念理解 清洁的目的是确保在使用B时不出现A的作用 模式二 MTDD/1000 MTDD＝每次给药要最少片数 X 每片有效成分含量 X 每天给药次数 模式二 MTDD/1000 根据MTDD计算一般表面残留物限度L（μg/cm2 ） 假设残留物均匀分布，均匀进入下批产品 L＝允许残留物总量/总表面积 允许残留物总量＝10-3MTDD/Dd X U （mg） 其中Dd为日最大使用数（粒），U为最小批量（粒） L=10-3MTDD/Dd X U /S (mg/cm2) = MTDD/Dd X U/S (μg/cm2 ) 特殊表面残留物限度Ls （μg/cm2 ） 假设该表面残留物全部进入一粒产品中，该表面积Ss Ls=MTDD/Dd/Ss (μg/cm2 ) 模式二 MTDD/1000 多种产品共用一套设备 U和Dd可取最安全的，也可取U/Dd最小的 MTDD对应于各产品活性成分 模式三 不得有可见残留物 经验 定性标准 用于已验证设备的日常监控 特殊情况 化学不温度物质 降解产品的限度 降解产物的TDLO（最低中毒剂量）或NOEL（无可见生理反应量）的千分之一 NOEL相当于0.0005LD50/天 残留溶剂限度 ICH残留溶剂指南 微生物限度 以满足生产和质量控制标准为出发点 最终产品的微生物限度标准 各生产环节 以大输液灭菌前带菌量限度100CFU/100ml为例 最终淋洗液样品10CFU/100ml 设备表面微生物限度Lm计算 Lm=残留微生物总量M/总表面积S/安全因子F M=100cfu/100ml X 最