四环抗疟疾生物碱( +)-Myrioneurinol的全合成.pdfVIP

有机合成化学 四环抗疟疾生物碱( )-Myrioneurinol 的全合成 专业： 姓名： 学号： 四环抗疟疾生物碱( )-Myrioneurinol 的全合成 摘要：本文所述的是Anthony J. Nocket and Steven M. Weinreb 发表在 Angewante.chemie 关于具有抗疟性天然产物四环结构生物碱(  )-Myrioneurinol 的全合成。(  )-Myrioneurinol 的全合成过程由31 步反应构成，以己内酰胺为最 初反应物。主要围绕构筑三个高度非对映选择性反应为合成过程的重点。 前言 根据世界卫生组织报告，全球大约40%的人口受疟疾威胁，每年有3.5 亿至 ５亿人感染疟疾，110 万人因疟疾死亡，每天有3000 余名儿童因患疟疾而失去 生命。世界卫生组织估计，全球有59%的疟疾病例分布在非洲，38%分布在亚洲， 3%分布在美洲。疟疾是发病率和死亡率极高的恶性传染病，具有极高的致死率。 不仅如此，随着恶性疟原虫对氯喹、周效磺胺等特效药的耐药性不断增强，传统 的一线药物已经无法满足治疗策略的需要，这对全球的公共卫生事业造成了极大 的挑战。 疟疾是由疟原虫造成的、通过按蚊传播的寄生虫病。青蒿素是从中药青蒿中 提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物。是高效、速效、低毒抗疟药。对疟原虫红 内期有强大且快速的杀灭作用，能迅速控制临床发作及症状。是目前主要的抗疟 用药。然而近些年来，青蒿素也开始受到抗药性的威胁。2005 年，柬埔寨首次 发现疟疾对青蒿素出现抗药性，原因可能是青蒿素的过度使用。 疟原虫对青蒿素产生抗药性是一个日益严重的问题。这些对青蒿素产生抗性的 寄生虫传播开来的话将会是一个大问题，因为我们并没有很多后备药物，我们急 需找到新的药物来应对疟原虫对青蒿素出现抗药性后所带来的危害，2007 年 Pham, Bodo 及同事分离并测定了myrioneurinol ，这种具有四环结构的密脉木属 生物碱存在于生长在越南北部垂花密脉木的树叶中。经研究发现Myrioneurinol 不仅有弱的抗癌性，而且具有很高的抗疟性能够高效的杀死恶性疟原虫。因此它 可以用来针对那些对青蒿素产生抗药性的疟原虫，会成为抗疟药家族中新的一 员。 合成背景 虽然有很多科学家从事具有白刺属类生物碱的合成工作，然而从事合成密脉木 属生物碱合成以及研究工作的人却很少，直至今日从事这类工作的科学家只有寥 寥数位。出于对myrioneurinol 结构以及生物活性的兴趣，我们对具有外消旋结 构的myrioneurinol 进行了全合成。 E. Gravel, E. Poupon, Nat. Prod. Rep.2010, 27, 32. 1.合成过程 我们对具有四环结构的抗疟性生物碱myrioneurinol 的合成运用了三种高度非 对映选择性反应作为关键的合成步骤。 1.1 利用分子内的 Michael 加成反应合成螺环化物的d 环 在这一过程中主要运用了Horner –Wadsworth –Emmons 反应（霍纳尔－沃兹 沃思－埃蒙斯反应是一个制取烯烃的反应，是Wittig 反应的改进。反应用稳定的 膦酸酯碳负离子，代替磷叶立德，与醛、酮反应生成烯烃。产物主要为E-型烯 烃。）Horner –Wadsworth –Emmons 反应的机理如图。 生成了 (E)-α,β-不饱和酯6。然后加入TiCl4,利用其螯合效应使羰基烯醇化，完 成分子内的共轭加成反应生成螺环a/d 。 优点 这一过程中的反应中促进分子内的Michael 加成反应的条件经过了一系列的筛 选最终发现使用TiCl4/三乙胺进行烯醇化能够得到高产率、单一立体结构的8。 存在的问题 反应条件多在较低的温度条件下进行，经计算后生成8 的产率为56%，产率较 低。 1.2 丙二酸酯负离子对过渡态亚硝基烯烃共轭加成 1.2.1 将具有螺环结构酯8 转化为α-氯代醛13 在这个连接点，按照设想在C7 的位置对酯8 进行烷基化并最终形成生物碱的 b 环。但是在这里我们遇到了困难，我们对酯8 不能够烯醇化，需要找到一个可 以替代的途径在C7 位置进行同样的反应。在这里运用了二异丁基氢化铝与盐酸 甲基甲氧基胺作用（Me(MeO)NH ·H