靶向给药系统的研究和发展培训教材.pptVIP

靶向给药系统的进展和研究;一、脂质体制备技术; 美国FDA批准的脂质体产品 Doxil 阿霉素 1995 Daunoxome 阿霉素 1996 Ambisome 两性霉素 B 1997 Depocyt 阿糖胞苷 1999 美国FDA批准的脂质复合物产品 Ambelcet 两性霉素 B 1995 Amphotec 两性霉素 B 1997 ;国内研究的脂质体;Long circulation liposome; Stealth liposome;PEG-磷脂修饰脂质体实现长循环原理;（三）脂质体的制备和生产;;;;; 对水溶性弱酸或弱碱性药物实现高效包封； PH梯度法：调节酸碱度使内水相药物以离子型、外水相药 ??以分子型存在，外水相△pH3.7 硫酸铵梯度法：弱碱性药物 (PNH3= 0.13 cm.s-1, PSO4= 0.01 cm.s-1) 醋酸根梯度法：弱酸性药物 (PAC- = 6.6 x 10-4 cm.s-1, Pca+ 2.5 x 10-11 cm.s-1) 金属离子梯度法：Mn;;硫酸铵梯度主动载药;影响梯度法载药效率的因素;硫酸铵浓度的影响;温度的影响 因为脂膜在相转变温度时的流动性变大，使得药物易于穿透脂膜，加热供给了药物跨越脂膜足够的活化能，使得跨膜反应快速完成;形成工艺的影响;;（5）乙醇注入法;乙醇注入法生产脂质体基本装备;（四）生产中需要注意的问题;2、抗氧化及除热原;3、移除游离药物;5、灭菌;6、高压均质设备（1）;高压均质设备（2）Microfluidizer (Microfluidics Corp.，USA);（五）质量评价;二、羟喜树碱脂质体的研究 目前临床上羟喜树碱注射液主要用于治疗肝癌、消化系统恶性肿瘤、膀胱癌、肺癌、粒细胞性白血病、癌性腹水等。对Ⅲ～Ⅳ期晚期肿瘤耐药患者（包括鼻咽癌肝转移、胃癌胰腺转移、肝癌骨转移及卵巢癌全身广泛转移等），对晚期耐药性恶性肿瘤有一定的治疗作用。; 羟喜树碱E环上的α-羟基内酯环是活性的必需基团。羟喜树碱不溶于水，一般用其钠盐水溶液作为临床制剂，但形成钠盐是使其E环上的α-羟基内酯环打开，打开后形成的药物羧酸盐形式表现出极低的抗拓扑异构酶Ⅰ活性。; 将羟喜树碱及9-硝基喜树碱制备成脂质体，不会使α-羟基内酯环开环，并且因其分子嵌入双层磷脂膜中，可以避免α-羟基内酯环在水环境和血液中开环，从而保持它的生物活性； 采用脂质体剂型可以利用脂质体本身的性质，改变羟喜树碱的体内分布，使其具有组织靶向性。;羟喜树碱脂质体外观为圆整的球粒，在图中可清晰的看到一圈圈指纹状的磷脂双分子层。 ;相变温度Tm 不同药脂比的羟喜树碱脂质体(1:10、1:20、1:30) Tm 随着药脂比提高而增加，当药脂比达到1:30时，羟喜树碱脂质体的Tm达44.1℃，从而使得其进入体内后不会因为温度的升高而出现突释。 ;羟喜树碱在模拟生理pH环境下开环迅速，10min闭环率即降至84.53℅，4h下降至50%，4h~8h趋于平衡。 而羟喜树碱脂质体在模拟生理pH环境下24h羟喜树碱的闭环率仍大于90%。 ;羟喜树碱羧酸盐在全血环境下因为pH变化的原因逐步闭环，闭环率随时间有所增加，至22%左右达平衡； 羟喜树碱内酯在全血环境下开环迅速，10min闭环率即降至73.38℅，30min闭环率下降至50%，1h后趋于平衡，达30%左右； 而羟喜树碱脂质体在全血环境下闭环率下降速度较慢，至12h羟喜树碱的闭环率仍大于60%。 ; 同等剂量的L-HPCT静脉注射给药后血药浓度显著高于S-HCPT组，其中2、5、10、15、30、60、120min时分别为S-HCPT组的7.5、5.9、6.2、5.1、4.3、2.7、1.6倍，且可测得的血药时间点多于S-HCPT组。;parameters; L-HCPT和S-HCPT在犬体内的药代动力学特征有显著不同。S-HCPT体内代谢极快，其消除半衰期仅为99.69min。由于S-HCPT代谢快，故静注S-HCPT 6小时后即未检出HCPT。L-HCPT静注给药后t1/2α、t1/2β较S-HCPT组明显延长，其中t1/2α有显著性差异；AUC显著增高，K12、K10、Vd均著减小，血药浓度也可维持至18小时。 ;Tissue; 由结果可见给药5min时，L-HCPT在小鼠组织中分布的浓度顺序为脾肝肠肾血肺心胃脑，脑中含量极低，接近检测最低限量；与S-HCPT组比较，除肠中药物含量相近无显著性差异外，其各组织脏器均显著增高(