结直肠癌基因检测培训 201812 14.pptVIP

结直肠癌个体化用药基因检测 背景介绍 中国癌情告急 2018年，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据: 2014年全国恶性肿癌估计新发病例数380.4万例（男性211.4万例,女性169.0万例），平均每分钟7个人被确诊为癌症。 结直肠癌属于发病率前五的癌症，约占所有病例的9.74％。结直肠癌新发病例在我国男性、女性中分别排名第4位及第3位，死亡病例在全国男性、女性中分别排名第5位及第4位。 中国癌症五年存活率 中国癌症五年存活率仅三成！ 肿瘤的发生 ◆致癌基因(与细胞增殖相关的基因，产生细胞周期蛋白、转录因子、生长因子及相关信号传导受体等)；抑癌基因（主要是抑制细胞增殖，促进细胞分化和抑制细胞迁移，产生转录调节子、DNA损伤修复、分列抑制、细胞粘附分子等）； ◆这些基因一旦发生突变，细胞即进入不受细胞周期调控的恶性增殖，进一步演变成肿瘤及癌细胞； ◆致癌外因：物理性、化学性、生物性 ◆致癌内因：原癌基因的激活和抑癌基因的功能丧失。 归根结底，肿瘤是基因病！ 内因（基因）+外因（环境因素）-肿瘤 肿瘤的发展 免疫学方法 生物物理学方法 基因组学方法 基因水平 易感基因 疾病 易感 肿瘤的治疗方法 肿瘤治疗方法： 手术治疗 放射治疗 化学药物 靶向药物 免疫治疗 联合治疗 基因检测成为指南共识 指南 推荐检测基因 NCCN临床实践指南（2018V2） KRAS、NRAS、BRAF、MSI 日本肿瘤内科学会（JSMO）（第三版） KRAS、NRAS、BRAF、MSI 2016 ESMO共识指南： 转移性结直肠癌患者的管理 KRAS、NRAS、BRAF、MSI 《中国结直肠癌诊疗规范（2017 版）》 KRAS、NRAS、BRAF、MSI 2018CSCO结直肠癌诊疗指南 KRAS、NRAS、BRAF、MSI 结直肠癌靶向治疗 靶向治疗成为趋势 在过去的几十年中，人们对结直肠癌发病的分子学特性有了越来越多的认识，数十种与结直肠癌疗效预测或预后相关的分子标志得到了阐述。以往研究数据显示，以腺癌为主的结直肠癌中存在多种较为常见的基因突变，主要涉及KRAS、BRAF、EGFR、PIK3CA、NRAS、ERBB2 等等，针对这些基因突变的检测成为结直肠癌患者用药策略选择及预后的重要依据。对于结直肠癌相关驱动基因检测阳性的患者，通过靶向药物治疗，生存期可得到明显延长。 截止2018年10月已经获得FDA批准的结直肠癌靶向及免疫治疗药物列表： 贝伐单抗（Avastin®）， 西妥昔单抗（Erbitux®）， 帕尼单抗（Vectibix®）， ziv-aflibercept（阿柏西普，Zaltrap®）， 瑞戈非尼（ Stivarga® ）， Ramucirumab（雷莫芦单抗，Cyramza® ）， Nivolumab（纳武单抗，Opdivo® ）， Ipilimumab （伊匹单抗，Yervoy） ® ）。 FDA批准的靶向药物 靶药与基因 检测基因 耐药突变 药物选择 KRAS（45.4%） 2/3/4号外显子 野生型：西妥昔单抗/帕尼单抗 NRAS（3.9%） 2/3/4号外显子 野生型：西妥昔单抗/帕尼单抗 BRAF（3.1%） V600E 野生型：西妥昔单抗/帕尼单抗 dMMR/MSI-H 免疫抑制剂：纳武单抗/派姆单抗 结直肠癌NCCN临床实践指南（2018v2） 靶药与基因 药物 相关基因 西妥昔单抗（Cetuximab） KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、EGFR、PTEN 帕尼单抗（Panitumumab） KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、EGFR、PTEN 尼妥珠单抗（Nimotuzumab） KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、EGFR、PTEN 吉非替尼（Gefitinib） KRAS、NRAS 维罗非尼（Vemurafenib） BRAF 贝伐单抗（Bevacizumab） NRAS 瑞戈非尼（Regorafenib） BRAF 结直肠癌与RAS基因 RAS基因是最为重要的癌基因之一，在转移性结直肠癌（mCRC）中，大约50%的患者具有RAS基因突变。 RAS家族包括KRAS、HRAS和NRAS三种基因。结直肠癌RAS突变中占比最大的是KRAS，其突变率波动在30%~45%，KRAS第2外显子第12、13密码子突变超过95%。 KRAS突变与不良预后 1998年，著名的美国国立癌症研究所杂志（J Natl Cancer Inst）刊登了多国、多中心协作研究。结果显示，KRAS突变增加各分期患者的死亡风险，是结直肠癌的不良预后因素。 KRAS基因状态是mCRC抗EGFR治疗的重要预测指标。存在KRAS基因突变的患者，使用抗EGFR药物治疗不敏感。 肿瘤部位是