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中国医药工业杂志Chinese Journal 中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2008，39(5) 西他列汀合成路线图解 Graphical Synthetic Routes of Sitagliptin 孙桂芳，蔡正艳，周伟澄 (上海医药工业研究院创新药物和制药工艺国家重点实验室(筹)，上海200437) SUN Gui—fang，CAI Zheng—yan，ZHOU Wei—cheng (State Key Lab．ofNew Drug＆Pharmaceutical Process．Shanghai Institute ofPharmaceutical Industry，Shanghai 200437) 中图分类号：R977．1+5 文献标识码：A 文章编号：1001．8255(2008)05．0383．04 西他列汀(sitagliptin，1)，化学名为(2R)-4． 酸性条件下(如盐酸二嗯烷溶液)脱保护得9旧1。 氧代-4-[3-三氟甲基．5，6．二氢[1，2,4]三唑[4，3-a]吡 1．2氯代吡嗪(10)与水合肼反应得11b。51，在三氟 嗪-7(8脚-基]一1．(2，4，5．三氟苯基)．丁．2．胺，是美 乙酸酐作用下得到三氟酰肼化合物1 2，用多聚磷酸 国Merck公司研发的二肽基肽酶．Ⅳ(DPP．IV)抑制 (PPA)环合得13‘3，5J，经Pd／C催化氢化还原得9‘3巧]， 剂，2006年10月，其磷酸盐(商品名Januvia)作为首 总收率为26％(以lO计)。其中，11与原三氟乙酸三 个DPP-1V抑制剂被美国FDA批准上市，临床用于 乙酯直接缩合也可得到13[41；或PPA中与三氟乙酸 治疗2型糖尿病 。1有一个手性中心，其构型为R 反应得13H1。 型，合成关键主要为杂环3一三氟甲基一[1，2，4]三唑 1．3二氯吡嗪(14)与10结构类似，可参照“1．2法” [4，3-口]哌嗪(9)的制备和手性的引入。 类似操作反应制得16，再经氢化脱氯也可得9H】。 1中间体9的合成(图1) 1．4 l-苄基-3．氧代哌嗪(17)与五硫化二磷作用得 1．1甘氨酸甲酯(2)与2．(Ⅳ．叔丁氧羰基)氨基乙醛 18，与肼反应得19，在三氟乙酐或三氟乙酰氯作用 经还原胺化得3，3用苄氧羰酰氯(Cbz．CI)保护仲氨 下闭环得三唑化合物20，再经氢化脱苄基得9【2】。 基，继而在酸性条件下脱叔丁氧羰基得4，在三甲 1．5肼21与三氟乙酸乙酯反应后再与氯乙酰氯反应 基铝作用下环合、氢解脱Cbz保护基后再用叔丁氧 得22，22在三氯氧磷作用下闭环得23，23与乙二胺 羰基保护仲氨基得5，5与三甲基氧绘四氟硼酸反应 反应得到的24在甲醇的盐酸溶液中闭环得9呤引。 得相应的甲氧基亚胺6，与肼作用生成的7与酸酐或 2 1的合成(图2) 酰氯作用，进一步在甲氧基乙醇中热环合得8，在 2．1 Schollkopf试剂(2劝．(+)一2，5一二氢．3，6．二甲氧基一 2一异丙基吡嗪(25)与2，4，5．三氟溴苄反应得26，26 与盐酸反应开环后用(Boc)，O保护氨基得27，酯基 收稿日期：2008．01．23 水解得28，再与氯甲酸异丁酯和重氮甲烷反应得重 基金项目：上海市科委资助项目(04DZ05902，07DZ22002， 氮羰基化合物29，经Wolff重氮酮重排得烯酮后与 07XDl4205) 作者简介：孙桂芳(1982)，女，硕士研究生，专业方向：药物化 甲醇发生Arndt．Fistert反应得34，水解酯基得相应 学。 的酸36∞’91，29也可在超声波作用下与苯甲酸银作 E—mail：gf-sun@163．c．,om 用得至fJ36(99％ee)。36与9经缩合、脱保护得1瞪J 万方数据 ·384· 中国医药工业杂志Chinese ·384· 中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2008，39(5) Me H№}0,rH№}80一H午№N∥酝斧NHBo胁c删H翠H州v一酝攀1．Me3A11N、C02Me C02Me 图1 9的合成路线图解 2．2 以2，4，5．三氟苯乙酸(30)为原料，转化成酰 开环得32‘8’101。32可按如下方法制得l。 氯后，在Ⅳ，Ⅳ-二异丙基乙胺和4．二甲胺基吡啶 2．2．1 32与(p．苯甘氨酰胺作用得到的33，经氧化 (DMAP)作用下，与麦尔酮酸(2，2．二甲基．1，3．二嗯 铂和Pearlman催化剂(氢氧化钯)不对称氢化还原 烷．4，6．二酮)缩合得到31‘岳8，10，¨1，31在甲醇中回流 烯胺得含R型手性原子的关键中间体‘9川后，用