残留溶剂测定的要求和测定方法.ppt

药品中残留溶剂分析的技术要求和测定方法 王 玉 江苏省药品检验所 技术要求 ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)已经通过了控制药品中残留溶剂的指导原则，将药品生产中常用的69种有机溶剂按照对人体和环境的危害程度分为四类，并规定了每种溶剂的限值。 《欧洲药典》第5版、《日本药局方》第14版、《美国药典》第28版和《中国药典》2005版均已接受了ICH关于残留溶剂的指导原则。 Why do we need to determine Organic solvent residue? ICH的要求和各国药典要求 安全性 临床数据 药理、毒理实验 2005年版规定 除各品种正文中另有规定外，限度如下：　　 　有机溶剂　　?????????? 限度，％ 　　??? 苯 0.01　 ?? ?氯仿　 0.005  ????? 　二氧六环??????????????　 0.01  二氯甲烷???????????? 0.01 ? 吡啶??????????????　　0.01 　　　　　甲苯????????????? 　 0.01 环氧乙烷??????????? 　0.001 中国药典2010版的要求 修订残留有机溶剂的检测方法 参照ICH已协调的规范进一步修订和完善，并简化方法 进一步推进在品种中的应用。 原有方法简介 GC法-填充柱法 样品制备方法 溶液法 顶空法 有机溶剂残留量测定法 CHP05版之一 　　检查药物在生产过程中引入的有害有机溶剂残留量，包括苯、氯仿、1,4-二氧六环、二氯甲烷、吡啶、甲苯及环氧乙烷。如有其他需要检查的有害有机溶剂，则应在各品种项下另作规定。 GC条件与系统适用性试验 CHP05版之二 　　以直径为0.25～0.18mm的二乙烯苯－乙基乙烯苯型高分子多孔小球作为固定相，柱温为80～170℃；并符合下列要求：　　(1) 用待测物的色谱峰计算的理论板数应大于1000；　　(2) 以内标法测定时，内标物与待测物的两个色谱峰的分离度应大于1.5；　　(3) 以内标法测定时，每个标准溶液进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的 相对标准偏差不大于5％；若以外标法测定,所得待测物峰面积的相对标准偏差不大于10％。 标准溶液和供试品液的制备 CHP05版之三 　　精密称取各药品项下规定的有机溶剂和内标物质适量，分别加入无有机物的水溶解并配制成浓度为10.0μg/ml的标准及内标贮备液。精密量取上述标准及内标贮备液各0.1～1ml，加无有机物的水稀释至10.0ml，混匀，即得。用外标法测定时只量取标准贮备液稀释。　　精密称取供试品0.1～1g,加无有机物的水或合适的无有机物的水溶液使溶解，并稀释至10.0ml，混匀，即得。 测定法 CHP05版之四 　　第一法（溶液直接进样法）　　取标准溶液和供试品溶液，分别连续进样3次，每次2μl，测得相应的峰面积,以内标法测定时，计算待测物峰面积与内标物峰面积之比，供试品溶液所得的峰面积比的平均值不得大于由标准溶液所得的峰面积比的平均值。以外标法测定时，供试品溶液所得的待测物峰的平均面积不得大于由标准溶液所得的待测物峰的平均面积。 第二法（顶空进样法）　　精密量取标准溶液和供试品溶液各3～5ml，分别置于容积为8ml的顶空取样瓶中,瓶外径17mm，长60mm，带螺扣具孔盖。瓶口带隔膜垫，与顶部空气接触的隔膜垫上应有聚四氟乙烯膜使与橡胶垫隔开，各瓶在60℃的水浴中加热40～80分钟，用在同一水浴中的空试管中加热的注射器抽取顶空气适量(通常为1ml)，进样，重复进样3次，按第一法中所述方法测定、计算与处理。　 顶空毛细管气相色谱法 建立了测定药品中残留溶剂的知识库； 实现了计算机辅助计算，优化残留溶剂测定的色谱条件； 对药品中残留溶剂测定中的影响因素进行了考察。 　　(1) 内标物的选择　　二氧六环与吡啶可以互为内标，苯与甲苯可以互为内标，氯仿的内标物为1，2-二氯乙烷。　　(2) 温度选择　　测定二氧六环、吡啶、苯、甲苯时柱温为170℃,测定氯仿、二氯甲烷时柱温为140℃,测定环氧乙烷时柱温为80℃。进样口及检测器温度应高出柱温30℃。　　(3) 测定方法　　从方法的精密度考虑，二氧六环、吡啶宜用第一法；苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷可以用第一法或第二法;环氧乙烷直接用第二法;其中在用第二法测定苯、甲苯时，在水浴中加热时间为30分钟，测定环氧乙烷时在水浴中加热时间为5分钟。　　如果用第一法时，样品本身会给色谱系统带来干扰或严重污染，则宜采用第二法。　　(4) 供试品取用量决定于其溶解度，如供试品在水中难溶，可以改用酸、碱溶液溶解。标准贮备液的取用量取决于供试品取用量及残留有机溶剂的