人类生化遗传学.PDF

人类生化遗传学 Human biochemical genetics 黄尚志 北京协和医学院 WHO遗传病社区控制合作中心 hsz_pumc @ibms.pumc.edu.cn 2014.11.8 11:00 – 11:45 分子遗传学与生化遗传学  不仅要知其然——遗传控制  还得知其所以然——生化原理  生化遗传学（biochemical genetics）是用生 物化学原理和方法研究遗传物质与性状之间的 关系， 以及对蛋白质生物合成和机体代谢的 调节控制，从生物化学的角度研究遗传病。 生化遗传学始于二十世纪初  1901年，加罗德（Garrod）报告尿黑酸尿症，于1902年在 《柳叶刀 》发表“尿黑酸尿症的发病率：关于化学个体性的研究” ，第一次 用孟德尔遗传规律解释了代谢病，提出“人类先天性代谢缺陷” （ inborn errors of metabolism）的概念，这是医学生化遗传学的曙 光。  1941年，比德尔和泰特姆 （Beadle和Tatum ）通过红色面包霉（ Neurospora cressa）生化反应的遗传控制研究，于1945年提出 “ 一基因一酶假说”（one-gene one-enzyme hypothesis ）。  人类的一切形态特征和生理生化特性都是通过基因控制蛋白质（或酶） 的合成而决定的。  基因突变将导致蛋白质（结构蛋白、酶、受体和运送蛋白）的合成异常 ，从而引起遗传疾病。  1949年，鲍林（L. C. Pauling）通过对镰形细胞贫血症的研究而提 出的分子病（molecular disease）的概念，为人类生化遗传学奠定 了基础。 代谢途径的级联反应 1.代谢环节 2.遗传异质性 尿黑酸代谢 X （2, 5二羟苯乙酸） 尿黑酸尿症 （Alkaptonuria，AKU ） 尿黑酸尿症（AKU ）  尿黑酸尿症（Alkaptonuria ，AKU ）是一种罕见的先天性氨基酸 代谢障碍疾病，以常染色体隐性方式遗传。  该病源于尿黑酸1,2-二氧化酶（HGD）的缺乏，导致酪氨酸降解 通路中尿黑酸（HGA）无法转化为顺丁烯二酸单酰乙酰乙酸。  其主要表现为：尿中出现HGA，黄褐病(结缔组织蓝黑色素沉着) ，以及脊椎和大关节的关节炎。  尿中排出的HGA氧化后产生一种类似黑色素的物质，导致尿液久 置后发黑。  黄褐病只在30岁后发作；  关节炎常常开始于20多岁。  其他表现包括色素沉着、主动脉瓣或二尖瓣钙化或回流，以及有 时出现的主动脉扩张、肾结石、前列腺结石等。 遗传代谢病筛查技术 串联质谱 气相色谱质谱 （MS/MS ） （GC/MS ） 血液氨基酸、酯酰肉碱谱分析 尿液有机酸分析 特点：