组合生物合成Combinatorialbiosynthesis.ppt

* * 保泰松的代谢活化 6、幸运 结构解析错误 Penicillin Chlordiazepoxide (Roche) cisplatin carboplatin oxaliplatin lobaplatin More good luck: 7. FBDD的理论框架：结合能的加和性 * Jencks, PNAS 1981; Farmer et al., Trend Pharm Sci 1982 低分子量化合物更好匹配与靶点的互作 * Hann, J Chem Inf Comput Sci 2001 FBDD的特色 FBS and HTS are highly complementary 生物物理的方法检测蛋白-苗头化合物的结合 Small is better (efficiently sample chemical space, higher hit rate, higher Ligand Efficiency, less false positive results, novel PPI targets, intuitive) ~109 * ~1060 生化/细胞表型 苗头化合物到药物的分子特性变化 片段分子满足类药三原则： 分子量 ≤ 300 氢键给体数 ≤ 3 氢键给体数 ≤ 3 clogP ≤ 3 额外： 可旋转键 ≤ 3 极性表面积 ≤ 60 ?2 大部分口服药物满足类药五原则 Fragments Screening methods 筛选方法 分子库 初次筛选 蛋白量 优势/劣势 晶体衍射 1K 不适用 10mg 低命中率，低通量 广泛用于后期优化 核磁共振 1K 适用 10mg 高命中率(2~8%, 可药性). 假阳性结果较少 ITC 1 – 2K 不适用 ~g SPR 2 – 5K 适用 ~mg 需要三周机时 和NMR结果较差验证 HCS 5 – 30K 适用 不同靶点需开发不同的生物分析技术（难以外包） 假阳性结果较多 片段筛选的技术手段 * FBDD广泛适用于各类靶点 * Johnson, JMC 2016 Fragment Library Target X-ray / NMR Structures b c a NMR Competitive Binding Experiment Evolution Validation Biacore HSQC *Hubbard et al (2007), Curr Topics Med Chem, 7, 1568 Biacore Fragment Based Lead Discovery * Structure-guided hit-to-lead evolution Venetoclax 2016年FDA批准 B A Shuker et al., Science 1996 FBDD的开创性成果 Fragments Screening methods 苗头化合物-先导化合物的优化策略 * 2 3 策略2: 片段增长 策略1: 片段连接 策略3: 片段自组装 Clinical candidates of fragment-derived compounds Erlanson, Nat Rev Drug Disc 2016 * 2 drugs approved 3 candidates in Phase III 10 candidates in Phase II 20 candidates in Phase I * “在发现苗头和先导物的早期研究阶段，同时关注分子的物化性质和活性，以降低新药研发链中各个环节上的风险率，已经成为业界之共识。基于片段的药物设计，辅以配体效率的“监督”，已在国外许多药厂和大学蓬勃展开，大有超过高通量筛选的势头。应用FBDD的13年来，已有一批候选药物进入临床试验阶段。这种研发策略，涉及了分子药理学、结构生物学、分子模拟、化学合成和药物化学等多种学科和技术，整合性很强。在我国，尚未发现采用该方法的研究报道。本节之目的在于呼唤和催生FBDD在我国的实施。” 药物化学总论，郭宗儒，科学出版社（2010，p609) * * * * * * * 具有不同催化功能的结构域(Domain), 包括酰基转移酶(AT, acyl transferase)、酰基载体蛋白(ACP)、β-酮酰-ACP合酶、酮还原酶(KR)、脱水酶(DH)、烯酰还原酶(KR)、硫酯酶等。 常见的聚酮类药物主要有洛伐他汀、阿霉素、红霉素、四环素、两性霉素、南昌霉素、普拉固（普伐他汀）等 * * * * * * * * * * 在没有抗生素的年代，人类在与疾病的抗争中很难取得胜利，而死亡总是比治愈先一步到来，而人类医学的发展和反抗从未停止。