药物化学第3章外周神经系统药物.ppt

可卡因的缺点: 成瘾性(三大毒品之一) 致变态反应性、组织刺激性及水溶液不稳定等 价格高昂，来源有限 可卡因的结构优化: 结构简化，寻找更好的药物 苯甲酸酯类化合物的研究: · 1890年证实对氨基苯甲酸乙酯具有局麻作用。 · 苯佐卡因的发现启示人们苯佐卡因和可卡因在结构上有某些联系。 之后又发现氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局麻作用 但溶解度较小，不能注射 制成盐酸盐则酸性太强 为了克服化合物溶解度小的缺点，结合考虑可卡因分子中的醇胺结构，合成了一系列的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯，终于在1904年开发出了普鲁卡因。 氨代烷基侧链的重要性: 可卡因分子中复杂的爱康宁结构相当于氨代烷基侧链 至此，结构相当简单的局麻药基本结构得以确认。 理化性质: · 性状： 　白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感。 　易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。 　其0.1mol/L水溶液pH=6.0，呈中性反应。 化学特性： 1、芳伯氨基 2、酯基 3、叔胺 芳伯胺 酯 叔胺 1、芳伯氨基 本品在空气中稳定，但对光线敏感，宜避光保存。 ① Procaine的芳伯氨基易被氧化变色 pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。 注射剂制备中要控制pH及温度，通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。 ② 重氮偶合反应:与亚硝酸钠/稀盐酸生成重氮盐,再在OH- 条件下与 β- 萘酚偶合,生成红色偶氮染料. 2、酯基 ① Procaine结构中的酯基，在酸碱和体 内的酯酶均能促其水解。 稳定PH 3~3.5, pH2.5或pH4，水解加快；温度升高，水解加快。 ②Procaine Hydrochloride 的水溶液加NaOH溶液，析出油状的Procaine，放置后形成结晶 若不放置继续加热则水解: 3、叔胺 生物碱沉淀反应 4、鉴别反应: 芳伯氨基: ① 氧化变色 ② 重氮偶合反应 叔胺: 生物碱沉淀反应。 代谢: 酯水解 → 对氨基苯甲酸 + 二乙氨基乙醇 排泄、脱氨 脱羟 氧化 ↓ 排泄 排泄、结合物排泄 ↓ ↓ 临床用途: 广泛使用的局麻药 具有良好的局麻作用，毒性低，无成瘾性 用于浸润麻醉、 阻滞麻醉、腰麻、 硬膜外麻醉和局部封闭疗法 不用于粘膜麻醉 (表面麻醉). Procaine 的结构改造: Procaine易水解失效，储存不易，作用持续时间短。 为了克服易水解的缺点，提高酯基的稳定性,以Procaine 为先导物，进行结构修饰。 主要对其苯环、酯键和侧链进行改造 苯环改造: 电性效应→酯键水解减慢 丁卡因 氯普鲁卡因 羟普鲁卡因 氨布卡因 美布卡因 侧链改造: 立体位阻→使酯键不易水解 　海克卡因 美普卡因 将乙醇胺侧链延长→不影响活性 布他卡因 匹多卡因 酯键改造: O → S 硫卡因 丁卡因(Tetracaine) * * 作用强，广泛使用的局麻药 * 浸润麻醉、阻滞麻醉、 腰麻、 硬膜外麻醉、粘膜麻醉 (五官科)。 布他卡因(Butacaine) 丙醇胺侧链 酰胺类局麻药 酯类的基本结构: 一个芳香酸通过酯键连接一个含氮侧链 酰胺类的基本结构: 酰胺键替代酯键，并将胺基和羰基的位置互换，氮原子连接在芳环上，羰基为侧链的一部分 盐酸利多卡因: (Lidocaine Hydrochloride) 临床用途: 局麻作用；抗心律失常 结构特点: 稳定性: Lidocaine 酰胺键 Procaine 酯键 Lidocaine酰胺键的两个邻位均有甲基，产生空间位阻 在酸或碱中均不易水解，体内酶解速度也慢 因此，作用强，毒性也大 ( Lidocaine Procaine) 吡咯卡因（Pyrrocaine) 主要用于牙科 其它类局麻药: 氨基酮类: 盐酸达克罗宁