DMF文档撰写要点总结.ppt

原料药DMF的撰写-3.2.S.2 起始原料的定性鉴定，必须符合FDA1987年的指导文件《Guidance for industry,Submitting Supporting Documentation in Drug Applications for the Manufacture of Drug Substances》(企业指导：申报支持制剂申请的原料药生产资料) 的要求。 DMF应详细描述起始原料的分析方法，包括特性、含量、杂质检验以及原料排除同质异构和相似体杂质的证据。某些杂质有可能一直带到最终药品制剂，因此应提供杂质的定性（小于药物的0.1%）和定量（大于药物的0.1%）分析结果。 原料药DMF的撰写-3.2.S.2 （2）溶剂、反应剂、稀释剂及其他材料 清单列出所有用于生产过程的溶剂、反应剂及其他辅助材料； 提供所有溶剂、反应剂及其他辅助材料的控制规范，并列出各检测项目和质量指标； 简述每种试剂的规格和分析方法。 原料药DMF的撰写-3.2.S.2 4.关键工序和中间控制 DMF应在此节着重描述药物生产过程的所有关键工序、操作参数、环境控制、制程检验等，并列出所有对中间体、合成产物、半成品的监测控制和标准规范，包括质量控制的参数，上下限、验收标准等。对于所建议的规范标准，必须详细解释选择各参数和验收指标的依据。 （1）替代终产品检验的中间检验 DMF应包括中间体的分析方法和相应的方法验证报告。如果所用分析方法与终产品药物的分析方法相同，该中间体的控制标准应与终产品药物标准相同或更严格。 原料药DMF的撰写-3.2.S.2 （2）中间体 确定各工序预计获得的中间体； 中间体化学名称、符号，CAS登记号、化学结构、分子式、分子量； 支撑中间体化学结构的证据； 确定中间体的关键物理性质； 确定中间体的纯度/杂质； 确定中间体产率在正常范围内； 提供建议的中间体产品规范。 原料药DMF的撰写-3.2.S.2 （3）合成产物 合成产物（postsynethesis materials）指在最后中间体之后、半成品或成品原料药之前产生的物质。 DMF应尽量提供合成产物的质量控制规范。 原料药DMF的撰写-3.2.S.3 （三）原料药物特性确认（3.2.S.3） 1.药物结构和其他特性 （1）化学结构的确认 原料药物的化学结构必须由物理和化学技术确认，例如元素分析、官能团分析、质谱（MS），核磁共振（NMR）、紫外吸收光谱（IR），X-射线衍射分析法以及其他检测技术。DMF应讨论平衡离子化学量、位相化学、几何结构的异构现象和绝对立体化学等。 原料药DMF的撰写-3.2.S.3 （2）物化特征的确认 DMF应提供详细支撑资料以确认原料药物的所有普通物化特征（例如旋光性、溶解模式、离解常数等），并包括更复杂的物化特征信息。提供用于确证物化特征的各种分析方法，例如X-射线衍射、热分析、粒度分析或其他分光镜技术分析。 原料药DMF的撰写-3.2.S.3 物化特征信息的种类和详细程度应根据以下因素确定： 原料药种类 原料药预期用于制剂的形态 原料药形成一种或多种固态形式的可能性 原料药的不同固态形式的不同物理特性对原料药稳定性、溶出度或生物利用度影响的重要程度。 基于以上考虑，原料药制造商应适当对药物是否具有形成多种固态形式的可能性进行调研。固态形式：无定形、晶体形态、水合物、溶剂化物等。所提供的信息包括： 导致形成一种或多种固态形式的条件 对各固态形式转换或平衡条件的研究 原料药DMF的撰写-3.2.S.3 2.杂质检查 任何影响药物纯度的物质统称为杂质。 DMF应简述在原料药合成、提纯和储存过程中实际发现的和潜在可能出现的杂质，包括残留的起始原料、试剂、溶剂、中间体、副产物，降解产物以及其他有机和无机杂质。原则上是根据各自的“有关物质”而定。 原料药DMF的撰写-3.2.S.3 典型的杂质类型包括： 在原料药中观察到的杂质（包括已知杂质和未知杂质），提供化学名称和结构，如果没有公认的化学名称，应列入相应的监测参数； 未在成品原料药中观察到但潜在存在可能的杂质； 曾在原料药中观察到，但经工艺过程已去除的杂质； 在原料药稳定性研究中和进一步加工过程中发现的降解产物； 原料药DMF的撰写-3.2.S.3 提供以上各类杂质有关的合成和检测的如下信息： 用于鉴定杂质的分析方法； 潜在杂质是否从多批号药物产品中重复检测出，并有含量显著的迹象； 实际杂质和潜在杂质的结构特征和其他物理化学特性数据； 实际杂质和潜在杂质的分别合成路径或制备方法概要； 试图鉴别某种杂质成分但未能成功的努力综述； 定性的杂质清单，以及引用所进行的杂质研究。 原料药DMF的撰写-3.2