胃癌化疗的优化和个体化选择--林小燕.ppt

5-Fu②—二氢嘧啶脱氢酶,DPD) 二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase ,DPD) 　 1. DPD 是一种内生嘧啶，是5-FU 分解代谢的限速酶。 2. DPD 活性缺乏可导致5-FU 体内清除受阻，半衰期显著延长，分解减弱而合成增加，细胞毒性也相应增强；相反，当DPD 高表达即活性增加时，5-FU 分解增加而合成减少这样就导致了耐药。 胃癌的应用（2）——铂类药物 ERCC1（Excision Repair Cross Complement Group 1，核苷酸切除修复交叉互补基因1）是第一个被发现的人类DNA 损伤修复基因，位于19号染色体长臂，其编码产物是高度保守的单链DNA核酸内切酶，参与DNA链的切割和损伤识别。 临床研究已证实ERCC1参与铂类化疗耐药发生，其表达水平与多种癌症铂类化疗疗效和生存期呈负相关，，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药。 ERCC1 基因高表达与顺铂为基础的对胃癌化疗的疗效和生存率呈负相关。 紫杉醇类药物-- β-微管蛋白III 紫杉醇类药物如紫杉醇(paclitaxel) 能促进微管的聚合，抑制微管解聚，使细胞的有丝分裂停止，导致细胞凋亡。 β-微管蛋白III(β-tubulin III) Hβ4 基因——编码的βⅢ亚基 β-微管蛋白同型物的表达增加可能是耐药性产生的一个机制。 βⅢ水平的增高同细胞对紫杉醇类药物的耐药性呈正相关 伊立替康 --UGT1A1 尿苷二磷酸葡醛酸转移酶1A(UGT1A)是CPT-11的活性产物SN38在体内代谢失活的主要代谢酶, 在CPT-11治疗中，UGT1A1*28等位基因的存在导致活性代谢产物SN-38的显著增加，从而发生腹泻/中性粒细胞减少的几率显著增加。 UGT1A1启动子区7/7TA纯合子基因型患者在使用伊立替康治疗时应减量。UGT1A1启动子区TA重复序列进行检测以预测毒副作用的发生。 UGT1A1基因型的检测可能用于临床预测与CPT-11相关的严重毒副作用的发生。 小结 遵循循证医学原则，方案有据可循 辅助化疗，首先考虑安全性，尤其是远期毒性需要避免 新辅助化疗，首选疗效高的方案 姑息化疗，有症状者，首先选择疗效 经济因素和患者意愿也是选择方案的考虑 分子标志物在将来可能指导个体化治疗的选择 谢 谢！ INT0116与ACTS-GC试验结果对比 试验 随机分组 病例数 3年OS% 3年RFS% 局部复发率% 远处转移率% INT0116 放化疗组 281 50 48 7 13 手术组 271 41 31 19 12 ACTS- GC 化疗组 539 80.1 72.2 1.3 10.2 手术组 530 70.1 59.6 2.8 11.3 韩国 III期试验 (ARTIST): 可切除胃癌术后辅助XP与XP + 放疗的III 期试验: 安全性分析 Lee, et al. ASCO GI 2009 XP:希罗达 2000 mg/m2/day d1-14顺铂 60 mg/m2 d1 q3w最多 6 疗程  D2 根治胃癌 主要终点: 3年无病生存率 次要终点: 总生存, 毒性, 生物标记分析 458 例患者随机化 随 机 化 XP:2 疗程 希罗达 1625 mg/m2/day + 放疗 45 Gy5周 XP:2 疗程 韩国 III期试验 (ARTIST): 3/4 度血液学不良事件 Lee, et al. ASCO GI 2009 不良事件 XP (n=228) XP + 放疗 (n=230) 贫血, % 0.4 0.2 中性粒细胞减少, % 2.0 1.1 中性粒细胞减少性发热, % 0.4 0.3 血小板减少, % 0.3 0.2 韩国 III期试验 (ARTIST):  3/4 度临床不良事件 Lee, et al. ASCO GI 2009 不良事件 XP (n=228) XP + 放疗(n=230) 恶心, % 2.5 2.5 腹泻, % 0.5 0.2 便秘, % 0.3 0.2 胃炎, % 0.3 0.4 手足综合症 (2/3度), % 4.5 3.1 韩国 III期试验 (ARTIST): 结论 胃癌术后XP化疗可以耐受； 在XP方案辅助化疗基础上加放疗并不明显增加毒性； 大部分患者完成了计划的术后治疗； 无病生存结果将在 2011年公布； Lee, et al. ASCO GI 2009 术后辅助化疗 目前术后辅助化疗尚未达成共识 适用人群：有淋巴结转移者或T3/T4患者，高危I期患者（分化程度差；淋巴管、血管、神经受侵） 国内推荐方案： ECF（ECX