《环孢素A的肾毒性》.pptVIP

环孢素A的肾毒性（CsA-NT）及防治 环孢素A（ cyclosporin A ,CsA）简介 CsA是从多孢木霉菌和柱孢木霉菌的代谢产物中提取。为脂溶性。 CsA的免疫抑制机制主要是选择性地抑制T辅助细胞的产生和释放。 CsA对细胞的抑制作用是可逆的，停药后作用消失，其对骨髓造血功能和吞噬细胞的免疫功能没有明显的影响。 CsA治疗慢性肾小球肾炎（1） 剂量为5mg/kg/d，口服3-6个月，病情好转后可开始逐渐减量至1mg/kg/d维持应用。 用药过程中当血清肌酐持续增高超过原有水平的30%时，应减量或停药。 患者基础血清肌酐不正常时，开始剂量不应大于2.5mg/kg/d，基础血清肌酐大于180umol/l(2.0mg/dl)者，最好不用。 CsA治疗3个月以上临床效果仍不满意时，应停止使用。 CsA治疗慢性肾小球肾炎（2） 治疗期间应定期监测血药浓度以指导治疗，CsA全血浓度的谷值应维持在100-200ng/ml，CsA血浓度的峰值无确切的指标，但有研究表明CsA血浓度峰值在280-600ng/ml范围时，随着峰值的增高，肾脏功能损害的几率也明显增大 应用CsA疗程在一年以上者，应进行肾活检观察肾小管间质的病变情况。 CsA用于肾移植 CsA在肾移植患者开始剂量为5-8mg/kg/d。 监测血药浓度，一般血CsA浓度半年为300ng/ml，一年为250ng/ml，2年为150-200ng/ml。 CsA的不良反应 肾 肾毒性，溶血-尿毒症综合征； 肝 肝毒性 ； 肿瘤 淋巴瘤，乳腺癌，鳞癌等； 皮肤 皮疹，角质化，增厚等； 胃肠道 恶心，呕吐，体重下降等； 代谢 高尿酸，高钾，低镁，高胆固醇血症等； 神经系统 头痛，耳鸣，精神障碍，诱发癫痫等； 心血管 水钠潴留，高血压，血栓形成等； 口腔 齿龈增生； 血液系统 溶血性贫血。 CsA的药物相互作用 提高血药浓度: 酮康唑，氟康唑，红霉素，强的松，维拉帕米，硫氮卓酮，西咪替丁，胃复安等。 降低血药浓度: 苯妥因钠，苯巴比妥，异烟肼，利福平等。 增加肾毒性：氨基糖甙类抗生素，两性霉素B，顺铂，复方新诺明，TMP，甘露醇，头孢菌素类，苯丙氨酸氮芥，速尿等。 CsA的急慢性肾毒性的临床表现 移植肾功能延迟恢复； 急性肾功能不全； 慢性环孢素肾病； 不伴有肾功能改变的肾脏血流动力学异常； 高血压； 肾小管功能障碍等。 （这种改变是剂量依赖性的，一般血中CsA浓度超过400ng/ml时出现肾毒性。治疗剂量引起的肾毒性多系可逆的，停药或减量可恢复。） CsA-NT的病理组织学表现 急性CsA-NT：近曲小管上皮细胞内等大的空泡变性，坏死，可见细胞内包涵体，病变以皮髓质交界处为重。 慢性CsA-NT：各级肾小管均可见空泡变性，小管萎缩，坏死脱落，间质纤维化，入球小动脉壁的透明变，肾小球萎缩等。 CsA-NT的诊断与鉴别诊断 CsA-NT的临床表现不具有特异性，临床诊断较为困难，尤其不易与急性排斥反应发生的肾小管坏死相鉴别。 有鉴别诊断意义的方法有：彩色多普勒，肾穿刺活检等。 急性肾毒性 环孢素A收缩入球小动脉。多系统参与该过程（具体见后）。 这种环孢素肾脏毒性是剂量依赖性的，减量或停用环孢素肾功能可恢复正常。 治疗剂量的环孢素亦能引起肾脏血流异常。 急性肾毒性的发病机制（1） CsA对细胞钙信号传递的影响：脂溶性CsA和胞膜脂质双层相互作用，影响钙转运蛋白，改变系膜细胞、平滑肌细胞胞膜钙内流的通透性，使胞浆钙增加，因此细胞对收缩性血管活性介质如：内皮素、血管紧张素、精氨酸加压素等介导的收缩反应增强，入球小动脉呈过度收缩状态。 CsA对前列腺素系统的影响：CsA抑制磷脂酶A2的活性，破坏血管收缩性活性介质（TXA2）和舒血管活性介质（PGI2）之间的平衡，促进缩血管效应的发生。 急性肾毒性的发病机制（2） CsA对血管内皮依赖性舒张功能的影响:CsA可能可通过降低NO产生，使肾血管收缩。 氧自由基系统: ①活性自由基对细胞的直接损害，肾小管抗氧化机制不完全更易受到影响。 ②破坏平滑肌细胞的钙离子平衡，引发系膜细胞、平滑肌细胞的过度收缩。 ③与一氧化氮结合损害血管内皮依赖性的舒张功能。 慢性肾脏毒性 产生慢性肾毒性的危险因素: 男性 初始剂量大 发生急性肾功能不全次数 慢性肾脏毒性的发病机制（1） 慢性CsA-NT呈进展性的学说：即持久的入球小动脉收缩及动脉病变，引起肾小球缺血性损害，出现不可逆的滤过膜面积的减少及肾功能下降。残存肾单位代偿性肥大，以保