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勇气和运气：生物钟的分子研究｜饶毅深度解读2017年诺奖 运气，外在而缥缈； 勇气，内生而实在。 运气不会寻找勇气； 勇气可能碰到运气。 在研究生物钟基因的过程中，事先难以预料能否取得突破，事后分析发现勇气足以成功，而运气是锦上添花，虽然花开的特别灿烂。 生物钟是生物体内周而复始的节律，如人们熟知的：动物的昼行夜伏、植物的春华秋实…。常见的近24小时昼夜节律（circadian rhythm）是典型的生物钟之一。 生物钟现象看似简单，其实不尽然。人们熟知的向日葵朝向太阳，并非每天太阳先出来、向日葵后转向，而是向日葵先朝向、而后才有太阳姗姗来迟。 生物钟的本质难以入手，研究不容易。人们用电生理方法研究而不得入门，1971年从果蝇的一个基因出发开启了生物钟的基因研究，23年后才发现哺乳动物第一个生物钟基因的突变，26年后明确哺乳类的生物钟基因与果蝇的类似，30年后才发现同果蝇一样的基因也控制人类生物钟。 驱动生物钟的内在机理随着一个一个基因的发现和研究，逐渐明朗，从果蝇到人存在同样一批控制生物钟的基因，它们编码的蛋白质合作共事，节律性地调节细胞内的基因转录，都采用了负反馈模式，并与光和温度等外界因素协调，从而对应于地球自转的近24小时节律。 研究生物钟最重要的六位科学家都在美国，其中五位研究果蝇，一位研究小鼠。加州理工学院的Seymour Benzer（1921-2007）和Ronald Konopka（1947-2015）开创生物钟的基因研究，发现第一个生物钟基因period（per）。两个团队克隆per基因：洛克菲勒大学的Michael Young（1949-）领导的实验室，Brandeis大学的Michael Rosbash（1944-）和Jeffrey Hall（1945-）两个实验室合作的团队，他们都还发现调控生物钟的更多基因。哺乳类生物钟基因研究的突破来自当时在美国西北大学、现在西南医学中心的Joseph S Takahashi（高桥,1951-）。 一百多年来，科学家们因研究果蝇而获1933、1947、1995和2011年四次诺贝尔奖。如无意外，生物钟的研究将让果蝇再度引人瞩目。 生物钟的研究历程，出现过有趣和尴尬的故事？ 生物钟的研究是否终结，没有重大问题、只剩细节了？ 生物钟研究逾四十年，为何迄今尚未出现有效的应用成果？ 行为研究的范式变化 生物钟可以看成一种行为模式。 行为是可以被其他动物和人类研究者所观察到的动物外在动作表现。行为研究的范式在1960年以前比较简单，以描述性为主。 因研究消化系统而获1904年诺奖的俄国科学家巴甫洛夫（Ivan Pavlov, 1849-1936），后来却以条件反射的研究更为一般人所熟知。狗见到喜爱的食物会分泌唾液，而原本铃声不会诱导狗分泌唾液，但在铃声与食物多次同时出现后，单独出现铃声可以诱导狗分泌唾液，说明声音刺激与食物刺激之间可以建立联系。巴甫洛夫称食物为无条件刺激，铃声为条件刺激，对条件刺激的反应为条件反射。这种简单的行为学实验是20世纪初行为学的重要进展。 行为学既与生理学和神经生物学相关，也与心理学很近。美国的行为主义开创者John B. Watson（1878-1958）于1913发表《行为学主义者宣言》，提出人和动物的行为都很简单，由后天经历所塑造。1920年他用11个月的男孩Albert做实验，试图说明只要后天刺激建立他的恐惧行为，把他本不怕的鼠与铁棒声音偶联后，他见鼠和兔狗等其他动物都哭，认为这是条件反射塑造其行为。 美国著名心理学家B. F. Skinner（1904-1990）推广行为主义，提出所有动物和人一样，其行为都由后天刺激所塑造，是极端行为主义的代表。他发明了具体的实验设计：操作性条件反射。巴甫洛夫的条件反射只看动物的反应、不看其动作。Skinner用鸽子做实验，在鸽笼装两个钮，鸽子碰一个钮会得到吃的奖赏，触另一钮无奖。一段时间后，鸽子会经常去碰有奖钮，这种条件反射可以由它主动的行为表现出来，而不是流唾液这种被动反应，称为操作性条件反射，它迄今仍为研究学习记忆的重要模型。 1973年诺贝尔生理学或医学奖授予研究行为的科学家：奥地利的Konrad Lorenz （1903-1989）和Karl von Frisch（1886-1982）、荷兰的Nikolass Tinbergen（1907-1988）。他们的研究既不是生理学、更不是医学，而是通过观察动物行为作出推论，接近十九世纪的博物学。 von Frisch研究蜜蜂的行为，有多个发现如蜜蜂有内在的生物钟、有超乎人类的识别偏振光的能力。他得奖是因为发现蜜蜂通过舞蹈传送信息：一只蜜蜂发现食物后，飞回蜂巢告诉其他蜜蜂食物所在地的远近和角度、食物的多少。这是一个奇妙的社会行为，刺激科学界讨论动物是否合