内质网应激对胰岛β细胞凋亡的损伤效应.docVIP

?综述? 内质网应激对胰岛ｐ细胞凋亡的损伤效应 陈闻佳 刘礼斌 【摘要】胰岛Ｂ细胞具有高度发达的内质网，是对内质网应激最敏感的细胞之一。内质网应激是胰岛Ｂ细胞在受到应激条件下，细胞的适应性反应。内外环境中的多种因素：氧化损伤、脂毒性、细胞因子作用等均可打破内质网的稳态，导致蛋白质折叠障碍或错误折叠，进而触发内质网应激。严重而持久的应激将导致Ｂ细胞的凋亡，参与多种代谢性疾病乃至多种疾病的发生。综述多种因素诱导的内质网应激对胰岛Ｂ细胞的损伤效应。 【关键词】内质网应激；胰岛Ｂ细胞；凋亡中图分类号：Ｑ８１３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７３－４１８１（２０１０）０４—０２２８－０４ ＩｎｊｕｒｙａｐｏｐｔｏｓｉｓｅｆｆｅｃｔｓｏｆＥｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ ｏｎ ｔｈｅｐａｎｃｒｅａｔｉｃ１３－ｃｅｎ ＣＨＥＮ Ｗｅｎ－ｊｉａ，ＬＩＵＬｉ－ ｂｉｎ．州妣Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ３５０００１，Ｃｈｉｎａ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ Ａｆｆａｉ地ａ ＵｎｉｏｎＨｏｓｐｉｔａｌｏｆｒｕｊｉｍＭｅｄｗｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｆｕｚｈｏｕ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ａｓ ｏｎｅ ｏｆｔｈｅｍｏｓｔｓｅｎｓｉｔｉｖｅｃｅｌｌｓｏｆｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ，ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ１３ｃｅｌｌｓｈａｖｅ ａｎ ａｂｕｎｄａｎｃｅｏｆｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｌｕｍ ｓｔｒｅｓｓ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ．ＩｔｉｓｔｈｅａｄａｐｔｉｖｅｒｅｓｐｏｎｓｅｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃＢｃｅｌｌｓｕｎｄｅｒＥｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕ— ｅｘｔｅｒｎａｌｆａｃｔｏｒｓｉｎｔｈｅｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓｕｃｈ ａｓ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．Ｉｎｔｅｒｎａｌａｎｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅｄａｍａｇｅ，ｌｉｐｉｄｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｏ ａｎｄｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎｔｈｅｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｆｏｌｄｉｎｇｌｅａｄｓｉｖｅｓ ｔｏ ａ ｏｒ ｃｏｕｌｄｂｒｅａｋｅｔｈｅｓｔｅａｄｙ－ｓｔａｔｅ，ｒｅｓｕｌｔｉｎｇｉｎｂａｒｒｉｅｒｓ ｓｔｒｅｓｓ ｍｉｓｆｏｌｄｉｎｇｏｆｐｒｏｔｅｉｎ。ｔｈｅｍｂｙ ａ ｔｏ ｔｒｉｇｇｅｒｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ．Ｓｅｒｉｏｕｓａｎｄｌａｓｔｉｎｇ ｗｉｌｌ Ｂｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎ ｒｅｖｉｅｗ ｏｎ ｖａｒｉｅｔｙｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ ａｓｗｅｌｌ够ａｖａｒｉｅｔｙｏｆｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅ ｓｔｒｅｓｓ ｏｎ ｔｈｅｉｎｊｕｒｙｅｆｆｅｃｔｓｏｆｍｕｌｔｉ－ｆａｃｔｏｒｉｎｄｕｃｅｄｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ；Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｔｈｅｐａｎｃｒｅａｔｉｃＢ－ｃｅｌｌ 【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ １３－ｃｅｌｌ；Ｃｅｌｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ １内质网应激概述 内质网（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍ，ＥＲ）是细胞内重 亡。ＥＲＳ的发生主要与内质网膜上的３个跨膜蛋白 ＩＲＥ?１（ｉｎｏｓｉｔｏｌ?ｒｅｑｕｉｒｉｎｇｋｉｎａｓｅ－１）、ＰＥＲＫ（ＰＥＫ－ｒｅｌａｔ－ ｅｄｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍ２０ｒ ｃｕｋａｒｙｏｔｉｃ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ 要的细胞器，也是重要的钙离子贮存库。它调节细 胞内蛋白质合成后折叠与聚集、细胞对应激的反应 ｋｉｎａｓｅ）、ＡＴＦ６（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ ６）息 息相关，他们转导应激信号而发生反应。 以及细胞内钙离子的水平，还参与脂质代谢和类固 醇激素的合成。该过程主要依赖伴侣蛋白介导蛋白 未折叠或异常蛋白在内质网腔堆积，引起所谓的“未折叠蛋白反应”，主要通过３个信号通路： ＰＥＲＫ．ｅｉｆ 质正确折叠，含量最丰富的伴侣蛋白是Ｂｉｐ／ＧＲＰ７８， 它可利用ＡＴＰ水解的能量去加速蛋白质的折叠和阻止蛋白质在内质网腔的堆积，使易位到内质网的蛋白质只有正确的折叠后才能输送到高尔基体，而没有正确折叠的蛋白质回到胞质中经２６ｓ泛素酶降解。未折叠或错误折叠蛋白质在内质网内的蓄积和钙离子稳态的改变可以引发内质网应激（ｅｎｄｏｐｌａｓ： ｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ２ｃｔ、ＡＴＦ６和ＩＲＥｌ．ＸＢＰＩ调节基因的表达 和蛋白质的翻译【Ｉｌ。非应激状态下３个跨膜蛋白均与伴侣蛋白Ｂｉｐ／ＧＲＰ７８结合；发生应激反应时与其解离，通过胞浆内结构域的自身二聚化和磷酸化而 激活。首先活化的是ＰＥＲＫ．ｅｌＦ２ａ信号途径。活化的 ＰＥＲＫ通过磷酸化直接底物ｅｌＦ２ｅｔ下调几乎所有的蛋白质翻译。此过程无需核移位、转录或翻译等过程