自身免疫与自身免疫病2011.ppt

 2. 二十世纪五十年代前后，一系列检测方法的出现 (1) Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, EAE (2)1948，LE细胞的发现，Hargraves 二、自身免疫病动物模型 Autoimmunity Can Be InducedExperimentally in Animals 三、自身免疫与自身免疫病的概念 生理性自身免疫 维持机体生理自稳，清除体内衰老、凋亡或畸变的自身细胞成分，并调节免疫应答的平衡。例如自身反应性T细胞能识别被生物或理化因子作用而改变的自身细胞以及衰老蜕变的自身细胞，并产生杀伤和清除作用。 正常人血清中存在多种天然自身抗体，如抗肌动蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、胶原蛋白、白蛋白、球蛋白、细胞因子、DNA、细胞色素c、激素等抗体。 自身免疫病的特征 病理性自身抗体的特点： 受抗原刺激而产生 多为IgG类 特异性强 与自身抗原亲和力高 自身攻击性T细胞的特点： 可在器官特异性AID组织中被分离 将其传输给健康受者，可引起相应的AID 从受者病变器官可分离出同样的自身反应性T细胞 胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 Owen的观察:胚胎期接触同种异型抗原致免疫耐受 抗原免疫途径 口服抗原，经胃肠道诱导派氏集合淋巴结及小肠固有层B细胞，产生分泌型IgA，形成局部黏膜免疫，但却致全身的免疫耐受，为“耐受分离”（split tolerance)。 (一）中枢免疫耐受（Central tolerance)：在胚胎期及T、B细胞发育过程中，遇抗原所形成的耐受。 T cell，TCR-CD3：MHC+self peptide; B cell，mIgM-Ig α /Ig β :self antigen. 高亲合力结合，启动细胞凋亡，导致克隆消除(阴性选择)。 （二）外周免疫耐受（Peripheral tolerance): T、B免疫功能细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生免疫应答。 Th1、Th2和Th17 Th17细胞分泌IL-17，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞分泌多种细胞因子。 1.分泌IL-8、MCP-1等趋化因子，趋化和招募中性粒细胞和单核细胞 2.分泌G-CSF和GM-CSF，活化中性粒细胞和单核细胞，并可刺激骨髓造血干细胞产生更多髓样细胞 3.分泌IL-1β、IL-6、TNF-α和PGE2等诱导局部炎症反应 白细胞介素家17族（Interleukin 17 family，IL-17家族），是与白细胞介素17（Interleukin 17，IL-17）具有较高同源性、在脊椎动物进化中高度保守的一组蛋白质，目前共有六个成员，IL-17A（原IL-17）、B、C、D、E和F[1]。其中，IL-17B、C、D、E、F的编码基因，是在人类基因组大规模测序过程中，通过同源性分析、EST序列拼接得到的。 B细胞表面激活性和抑制性受体 （二）免疫系统方面的因素： 1.免疫耐受缺陷，AIRE 2.MHC-II类分子的异常表达 3.免疫忽视的打破 4.免疫调节异常 调节性T细胞的功能异常 共刺激分子或活化诱导的细胞死亡发生障碍 6.淋巴细胞的多克隆激活 7.表位扩展(epitope spreading) 调节性T细胞缺陷 IPEX：Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X- linked syndrome （human) （多种内分泌病，肠道病及X-性联综合症） Scurfy mutant mouse 基因突变：FoxP3， 编码蛋白：scurfin 表型：infant boys with various combinations of severe enteropathy, type I diabetes mellitus, eczema, hypothyroidism, and other immune- mediated disorders （三）遗传方面的因素： 1.HLA等位基因的基因型和人类自身免疫性疾病的易感性 2.与自身免疫性疾病发生相关的其他基因 3.性别与某些自身免疫性疾病的发生相关 Organ-specific diseases Damage is confined to the organ against which the immune response is mounted Non-organ-specific diseases Immune response against antig