一氧化氮生物系统及其药理作用教程文件.pptVIP

（3）调节生殖泌尿道功能 分布至阴茎的盆神经丛含有高浓度的nNOS。NO是调节阴茎勃起的NANC能神经递质，其机制是NANC能神经纤维Na+通道活化，释放NO引起阴茎海绵体松弛，血液流入而导致阴茎勃起。 （4）胰岛素分泌过程的重要调质 内分泌细胞和胰岛神经中有NOS活性，NO是胰岛素分泌的抑制性调质。体内S—亚硝基硫醇的形成，改变了β细胞关键的细胞内和/或膜巯基的平衡。生理量的自由基NO和H2O2决定着体内还原型和氧化型谷脱甘肤（GSH/GSSG）比值降低或升高，在胰岛素分泌过程中起重要的调节作用。 （5）抑制嗜铬细胞释放儿茶酚胺 乙酰胆碱或去极化可引起嗜铬细胞释放儿茶酚胺及钙内流。肾上腺嗜铬细胞和内皮细胞间存在功能上的相互作用，并存在与之有关的NO/鸟苷酸环化酶通路。嗜铬细胞邻近的内皮细胞及神经末梢中的心房利钠肽和NO，能通过鸟昔酸环化酶活化，并抑制Ca2+经由电压活化的钙内流，介导cGMP-依赖性蛋白激酶（PKG）的活化作用，增进与递质释放有关的突触囊泡蛋白磷酸化，从而抑制乙酰胆碱或去极化等促进的儿茶酚胺释放。 二、NO的生物学作用及其机制 NO是具有高度反应性的自由基，在体内广泛存在，为一种细胞信号分子。 （一）作为化学介质调节心血管系统 NO生物学效应主要通过提高环磷鸟苷（cGMP）水平来实现。NO与其靶酶（可溶性鸟苷酸环化酶，sGC）上亚铁血红素的亚铁基结合，sGC变构激活，在Ca2+参与下，催化三磷酸鸟苷酸环化为cGMP。 1. 维持血管平滑肌紧张度 （1）血管松弛 ：NO即为EDRF。在化学或血管张力剌激下，血管内皮生成NO，进入相邻的平滑肌细胞后，cGMP水平升高，激活下游蛋白激酶，最终引起肌球蛋白的轻链去磷酸化，引起血管平滑肌松弛。 NO与内皮素（endothelins）保持动态平衡：若血管内皮受损或功能缺陷（eNOS活性低下），则NO合成减少，内皮素的缩血管作用相对占优势。 （2）控制血管有关的血流动力学特性 红细胞在肺中被氧化，血红蛋白亚硝基化，并在血流中循环，在动—静脉运输中释放NO基团。血红蛋白的这种变构和带电子性质，与调节血管、控制血压及高效地将氧送到组织有关。这种血红蛋白—NO—相关活性传递，显示S—亚硝基血红蛋白可能有治疗意义。 （3）调节离子通道开放 K+通道被NO打开，是心外膜较大冠脉舒张的主要原因。在基底动脉，NO可降低L–型Ca2+通道开放，从而控制血管紧张度。 （4）血管紧张素相互作用 在高血压大鼠，观察到NO通过两种方式与血管紧张素相互作用，一是在平滑肌水平抑制对方的直接作用；二是通过增加对方合成与释放，而间接增强对方的作用，从而控制血管紧张度及全身循环。 2. 抑制心肌收缩力： 心肌中存在eNOS和iNOS。 通过cGMP，激活蛋白激酶G，降低心肌L型钙电流，从而降低收缩力。 改变心肌收缩蛋白对Ca2+的亲和力。 激活cAMP磷酸二酯酶，降低细胞内cAMP水平。 NO代谢为过氧亚硝基阴离子（ONOO-），使心肌收缩蛋白硝基化。 3.对心肌细胞凋亡的调控： 促凋亡和抗凋亡双重作用。 NO代谢为过氧亚硝基阴离子（ONOO-），直接促进调亡。 通过其他途径诱导凋亡。 通过上调Bcl-2表达，抑制L型钙通道，阻止细胞色素C释放，caspas S-亚硝酰基化来阻止调亡发生。 4. 抑制血小板聚集和粘附 血管内皮持续合成NO至血管腔内表面，血小板本身也能合成NO，抑制血小板在血管内皮聚集和粘附，有抗血栓形成作用。 NO的这种生物学效应，在不影响血压的生理浓度时就十分显著，具有临床应用前景。 5. 抑制血细胞黏附 NO能抑制P-选择素介导的中性粒细胞的黏附作用。 抑制黏附分子CD1、CD18等的表达等。 6. 调节血管平滑肌细胞增生 NO能抑制血管内皮细胞合成胶原蛋白，抑制血管平滑肌细胞的增殖。故有抑制血管损伤初期的血管平滑肌过度增生作用。 7. 促进血管增生 NO在血管内皮生长因子（VEGF）下游介导其促血管生成作用。 NO还在上游促进VRGF表达增强。 8. 清除氧自由基 3NO+O2-+H2O 3NO-+2H+ 当NO增多时，通过清除自由基而抑制细胞膜脂质过氧化。 （二）NO与心血管系统疾病 1. 心脏发育不良 NO调控胚胎心脏发育。 eNOS敲除小鼠模型易发生主动脉、二尖瓣畸形。 2. 动脉粥样硬化 危险因素使ADMA经二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）减少，减少NO合成，O2-增加，损伤血管。 3. 高血压 高血压的形成是一个复杂的病理生理过程。 一旦内皮细胞促进血管收缩的因子释放增加（如内皮素、Ang II等），而NO不能相应增加时可能导致高血压的发生和发展。 4. 缺血再灌注损伤 再灌注时， O2-增加并和NO生成ONOO-，产生细胞膜脂质过氧化，导致