从机制探讨他汀疗效与安全性培训讲义.ppt

结构决定特性- 从机制探讨他汀疗效与安全性 ;他汀的分子结构;他汀抑制HMG-CoA还原酶基团; Linda F. Fried Kidney International 2008; 74, 571–576;立普妥独特三环结构;阿托伐他汀独特三环结构：脂溶性更高;何谓脂溶、水溶？;几种他汀的油水分配系数：他汀亲脂、亲水是相对概念;独特三环结构：羟基活化，增加水溶性;立普妥独特三环密码Ⅰ亲脂入膜，快速起效;阿托伐他汀合适脂溶性：快速强效、稳妥安全;药物合适的脂溶性是快速通过生物膜的关键;立普妥独特三环密码Ⅱ羟基活性，更强抗炎抗氧化;;阿托化他汀的活性羟化代谢产物更增效;羟基活性代谢产物作用;立普妥羟基化活性代谢产物抗氧化作用更强;羟基活性，更强抗炎抗氧化;更深入的化学机制： 质子捐赠 共振机制;立普妥活性代谢产物在血管内发挥强大抗炎、抗氧化作用;辛伐他汀极少进入血管内无法发挥抗炎、抗氧化作用;瑞舒伐他汀以原形进入血管内抗氧化作用很弱;活性代谢产物 —对HMG-CoA还原酶抑制活性与母化合物相等, 半衰期更长(20-30h) —可直接抑制血管壁及肝脏中的胆固醇合成 —更强抗氧化能力;目前最受关注的他汀安全性;2012年2月FDA声明：他汀治疗者无需常规周期性检测肝酶;2012 FDA对洛伐他汀使用限制的声明再次使他汀肌肉安全性受到关注;他汀肌肉安全性与脂/水溶性关系;他汀分子结构相同之处：药效基团相同;他汀分子结构不同之处：取代基不同;大量证据：阿托伐他汀肌肉安全性良好;不同他汀致肌病存在差别;最新FDA不良事件报告：水溶性的瑞舒伐他汀并非更安全;他汀类药物导致肌病的致病机制;他汀引起肌肉不良事件的机制——直接作用：破坏肌细胞线粒体内质网;他汀引起肌肉不良事件的机制——间接作用：影响肌代谢底物合成;目前最受关注的他汀安全性;药物引起肾脏毒性的条件;;瑞舒伐他汀更容易导致蛋白尿？——瑞舒伐他汀肾脏排泄率高？;瑞舒伐他汀分子结构中含有类磺胺基团;目前最受关注的他汀安全性;肝脏CYP450酶系中同工酶众多 3A4是最大的亚家族;CYP 3A4 和CYP 2C9谁更安全？;阿托伐他汀经CYP450代谢，但与临床常用药物无明显相互作??;2010年FDA和SFDA相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告;管理他汀肌肉安全性：美国FDA给出的辛伐他汀使用限制;辛伐他汀的各剂量级限制（适用于所有使用辛伐他汀的患者） 不要把辛伐他汀和以下药物联用： 依曲康唑，酮康唑，红霉素，克拉红霉素，泰利霉素， HIV蛋白酶抑制剂，奈法唑酮 2. 当与如下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过10mg： 吉非贝齐，环孢霉素，达那唑 3. 当与如下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过20mg： 胺碘酮，维拉帕米 4. 当与如下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过40mg： 地尔硫卓;氯比格雷经P450-3A4代谢，但与P450-3A4代谢他汀无相互作用;经P450-3A4代谢他汀与氯吡格雷合用未增加出血风险;总 结;谢谢！