双膦酸盐在肿瘤骨转移治疗中的应用.PDF

双膦酸盐在肿瘤骨转移治疗中的应用 上海交通大学医学院附属新华医院 郑磊贞 内容 双膦酸盐在肿瘤骨转移中的应用 早期肿瘤患者双膦酸盐的应用 双膦酸盐抗肿瘤的机制探讨 种子—土壤学说 The Distribution of Secondary Growths in Cancer of the Breast The Lancet, 1889 尽管更多的研究者一直在研究“种子 (肿瘤细胞)” ， 但“土壤”性质 (骨微环境)可能是影响肿瘤转移更有 价值的因素。 溶骨性骨病变 成骨性骨病变 Stephen Paget 1855– 1926 趋化 （CXCR-4/CXCL-12，RANK/RANKL） 和归巢 （整合素αvβ3，MMPs， Src…… ） 骨微环境 （Runx2，钙粘蛋白-11，连 接蛋白43 ，组织蛋白酶K，BMPs…） 进展 （白介素类，PTHrP，内皮素-1， BMPs，TGFß … ） 骨转移多步骤:肿瘤生长的血管依赖性理论 无血管期 血管生成期 原发肿瘤 血管新生 侵入血管 形成多细胞聚体--CTCs 骨微环境 破骨细胞-骨源性生 长因子VEGF、TGF- β、IGFs 转移 微小转移 粘附并迁移至血管外 骨内远端毛细血 管网驻留 骨微环境 Adapted by permission of Macmillan Publishers Ltd: Mundy GR. Metastasis to bone: causes, consequences and therapeutic opportu nities. Nat Rev Cancer. - 肿瘤细胞与破骨细胞互相促进 形成“恶性循环” 肿瘤细胞产生的因子直接或间接地作用于破骨细胞， 使其聚集于肿瘤细胞周围，并被激活。病理组织学 发现，在骨转移灶肿瘤细胞周围，相当数量的破骨 细胞沿骨内膜排列。破骨细胞对骨的破坏吸收释放 出原本结合于骨基质的大量生长因子，刺激肿瘤细 胞进一步生长。这种肿瘤细胞－破骨细胞间的相互 作用形成恶性循环，导致溶骨过程不断推进。 N Engl J Med. 2004;350: