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谷胱甘肽过氧化物酶-1在糖尿病及其血管并发症中的研究进展 ShanghaiMedJ,2007,Vo130,No12 ? 综述? 谷胱甘肽过氧化物酶一1在糖尿病及其 血管并发症中的研究进展 周文锐刘丽梅 近年来,随着人们生活水平的提高,膳食结构 的变化,糖尿病患病人数及糖耐量异常人数呈逐 年上升趋势.最新数据显示,中国人糖尿病患病 率在过去20年上升近3倍,已达7,估计患病人 数约4000万,占全球糖尿病患者总数的1/5.糖 尿病及其血管并发症对人类健康产生了巨大威 胁.最近研究表明,氧化应激增加在糖尿病及糖 尿病各种并发症的发生,发展中起重要作用.作 为生物机体内重要的抗氧化酶之一,谷胱甘肽过 氧化物酶(GPx)一1与糖尿病及其血管并发症的病 因学密切相关.本文就GPx一1与糖尿病及其血管 并发症关系的研究进展作一综述. 一 ,GPx一1的组织分布,分子结构及基因定位 GPx是由几种GPx同工酶组成的一个同工 酶超家族,1957年由Mills在牛红细胞中发现.目 前研究证实,哺乳动物组织中至少存在4种GPx 同工酶:经典GPx(GPx1),胃肠道GPx(GPx一2), 血浆GPx(GPx3)及磷脂氢GPx(GPx一4).GPx1 亦称为细胞溶质GPx,主要分布在组织的胞质和 红细胞中,是该家族中分布最广泛的酶.GPx1 是一个水溶性四聚体酶,含201个氨基酸,三维空 间结构显示其由4个亚基组成,每个亚基各含1个 硒原子,与(第35位的)半胱氨酸结合,总相对分子 质量为22000～23000.每个硒代半胱氨酸和邻 近亚基的结合力提示酶的活性位点位于两个亚基 之间[],亚基之间的氨基酸残基在表面形成一个 扁平的凹槽,硒代半胱氨酸就位于这个凹槽底部,是 酶的催化中心,该凹槽区是酶分子的活性部位.已经 证实,Arg52,Lys86,Arg98,Argl79和Argl80 基金资助:国家自然科学基金资助项目 作者单位:200233上海交通大学附属第六人民医院内分泌 代谢科,上海市糖尿病研究所 通讯作者:刘丽梅,E—mail:liulimei2001@hotmail.corn 氨基酸残基构成GPx1活性中心的静电学结构,并且 Gln82和Trp160产生的氢键对硒的结合起着稳定作 用[.GPx1还形成3个环状结构来稳定其结构,第 1个为Asn42-Tyr54,第2个为Leu72一Gln82,第 3个为Trpl60一Phel62E3].这3个环状结构的氨 基酸排列在所有灵长类动物中都是保守的.此 夕,Asn77,Lysl12,Glul14和Thrl43叉寸GPx一1 的活性也起重要作用[.GPx1基因位于3号染 色体的短臂上(3p21.3)E4],包括2个外显子和1 个内含子[5l.其中终止密码子TGA编码GPx一1 的催化基团硒代半胱氨酸(在mRNA为UGA), 在3非编码区存在1个保守的硒代半胱氨酸插 入序列,删除其中4个核苷酸将导致mRNA的密 码子UGA不能翻译成硒代半胱氨酸[引. 二,GPx一1的抗氧化作用及其调节 正常生理条件下,生物体内的氧化代谢会产 生少量的自由基,包括羟基自由基,超氧阴离子自 由基,过氧化氢,脂质过氧化物和单线态氧等,统 称为活性氧自由基(ROs).体内的抗氧化酶系统 如超氧化物歧化酶(SOD),GPx和过氧化氢酶 (cAT)能及时清除ROS以维持其代谢平衡.但 是在缺血,缺氧,高血糖等损伤因素的作用下,可 诱导体内大量自由基的堆积.细胞中抗氧化保护 机制不足时,氧化与抗氧化失衡导致的机体组织 损伤称为氧化应激.氧化应激对蛋白质,脂肪和 核酸均具有毒性损害作用. GPx一1是生物机体内重要的抗氧化酶之一, 可以消除机体内的过氧化氢(H2O2)及脂质过氧 化物,从而阻断ROS对机体的进一步损伤,是生物 体内重要的ROS清除剂.GPx1与体内的SOD 和CAT一起构成机体的抗氧化防御体系.其中, SOD是体内唯一清除过氧化物的酶,通过它的作 用将过氧化物变成H202,而H202与Fe2+反应 上海医学2007年第3O卷第12期 进一步生成羟基自由基(OH一).而GPx一1则是 将硒作为起氧化还原催化作用的唯一元素,即以 硒氢基(一Sel1)的形式发挥作用,与还原型谷胱甘 肽(GSH)反应分解体内的HeOe和脂质过氧化 物,分别生成相应的HeO和醇化物,从而使细胞 膜和其他生物组织免受过氧化损伤.另外,CAT 将HeOe转化为HeO和O2,保护机体免受氧化应 激损伤.研究表明,GPX-1对暴露于活性氧的细 胞的保护作用大于SOD和CAT[r]. 作为在哺乳动物体内发现的第1个含硒酶, GPwl的作用受到很多因素的调节.GPx一1的活 性催化基团由硒组成,因此硒对其生物功能起着 重要的调节作用