治験と副作用の解析：統計学からのアプローチ.pptVIP

治験と副作用の解析：統計学からのアプローチ 塩野義製薬?解析センター 2005年6月20日 浦狩 保則 医薬品の開発 非臨床 試験の種類 群構成 ガイドライン ヘモグロビン?データの解析 統計解析フロー LD50の推定 薬理試験 効力を裏付ける試験 期待した治療標的に関連した薬力学作用もしくは効果の機序に関する試験 副次的薬理試験 期待した治療標的に関連しない薬力学作用もしくは効果の機序に関する試験 安全性薬理試験 生理機能に対する潜在的な望ましくない薬力学的作用を検討する試験 薬力学的薬物相互作用に関する試験 毒性試験 単回投与毒性 反復投与毒性 遺伝毒性 がん原性 生殖発生毒性 局所刺激性 その他の毒性 基本的な群構成 陰性対照群 A１（低用量）群 A２（中用量）群 A３（高用量）群 群構成の拡張 陰性対照群 A１群 A２群 A３群 ヘモグロンビン?データ 陰性対照と差のあるAの用量は？ Aの用量反応性は？ AとBの間で差はあるか？ 臨床での開始用量の目安 安全性 LD50の１／６００以下 最大無毒性量の１／60以下 有効性 最小有効量の１／５以下 類薬治療量の１／５から１／１０ 臨床 臨床試験で考慮すべき要因 対照，ランダム化，盲検化 用量反応情報 安全性データの解析 申請とICHガイドライン 対照をおく プラセボは侮れない再評価における脳循環代謝改善薬の場合 ランダム化 「治験への登録順に，A群とB群へ交互に割付けた」 完全無作為割付け 層別無作為割付け 盲検化しないと 盲検化しないと 二重盲検 二重盲検試験 用量反応関係の検討 適切な用量を選択すること，用量－反応関係を正しく評価すること，は医薬品開発過程において最も難く最も重要な問題のひとつ 臨床試験のステップと用量反応情報 用量反応関係を評価することの目的－ICH-E4ガイドラインより－ 以下に関する情報を得ること 適切な開始用量 特定の患者の必要性に合わせて用量を調整する最もよい方法 増量してもそれ以上の有効性が期待できない用量 忍容できない副作用が発現する用量 用量反応性 用量反応の正の傾き 薬であることの証明 用量反応の正の傾き 有効性と安全性のバランス 安全性の評価 有害事象と副作用 有害事象（adverse event）：医薬品を投与された患者又は被験者に生じたあらゆる好ましくない医療上のできごと． 副作用（adverse drug reaction）：被験薬の因果関係を否定できない有害事象． 評価対象：被験薬を少なくとも１回服用した被験者の集団 ICHガイドライン 臨床パートのICHガイドライン 市販後 PMS 自発報告とシグナル検出 安全性監視計画 （ICH-E2E） 自発報告 シグナル検出 シグナル検出の統計的手法 PRR法によるシグナル検出例 それまでに知られなかったかもしくは不完全にしか 立証されなかった有害事象と医薬品との因果関係 の可能性に関する情報 シグナル 自発報告データベース 医薬品１ 医薬品２ 医薬品m 合計 合計 有害事象１ 有害事象2 有害事象 p ?? ?? ： ： ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ： ： ： ： ： ： ： ： 7000超 （FDA) 8000超 （FDA） 自発報告とシグナル検出 4/6 2×2分割表 特定医薬品 その他医薬品 合計 合計 特定 有害事象 その他 有害事象 PRR（Proportional Reporting Ratio）法 統計的方法 POR（Proportional Odds Ratio）法 Bayes流統計学を用いた方法 など の 状況では，PRRと類似 自発報告とシグナル検出 5/6 ?確実に有効性を示す ?真の薬剤効果の検出　←　白黒がはっきりしている ?薬の位置付けがはっきりする ?安全度の測定　←　プラセボの副作用は出にくい 利点 欠点（プラセボを対照としにくい場合） ?有効であると認められている薬がある ?重篤な障害を防ぐ治療が利用できることが知られている プラセボ対照 対照，ランダム化，盲検化 4/13 A P E P 自発性 E P 情緒 S P H P 有効率 ％ 10 20 30 40 対照，ランダム化，盲検化5/13 バイアスを避ける． 重症の患者さんを被験薬群へ，軽症の患者さんをプラセボ群へ割付けるようにする． 被験薬群 対照薬群 P どの患者さんも，「被験薬を投与される確率」と 「対照薬を投与される確率」は同じ． １－P P １－P 対照，ランダム化，盲検化 6/13 ランダム化が適切であれば， 　患者さんの臨床的経過に影響しうる未知ではあるが 　重要な要因に対して，重大な不均衡が生じる可能性 　を低下さ