D半乳糖与衰老研究的进展及临床意义.doc

D 半乳糖与衰老研究的进展及临床意义 【关键词】D半乳糖；自由基;衰老模型；临床研究 正常机体代谢中D 半乳糖可转变为葡萄糖，参与葡萄 糖代谢。但过量供给会导致代谢紊乱，使各器官氧化酶的活 性改变，形成更多超氧阴离子及各种氧化产物等，引起细胞 的损害，以致机体多器官、多系统的功能减退，最终导致衰 老的发生。D 半乳糖诱导的动物老化模型在国内外广泛应 用，其衰老模型动物出现免疫功能低下、基因表达与调控功 能异常，细胞生长繁殖能力下降、细胞退行病变、记忆巩固 与再现障碍、寿命缩短等。临床实践发现D 半乳糖与一些 疾病，如肿瘤的诊断和治疗方面存在着密切的联系(1)。虽 然D 半乳糖在衰老研究方面应用广泛，但具体机制并不明 T o本文将对D 半乳糖在动物体内导致的各种分子生物学 变化，结合衰老动物模型和临床应用，对其在衰老方面的研 究进展及临床意义作简要综述。 1D 半乳糖致衰老的分子机制 诱导自由基刘晓秋等实验研究发现：D 半乳糖模型大 鼠脑、、肝、大肠、小肠的线粒体和细胞浆中超氧化物歧 鼠脑、 、肝、大肠、小肠的线粒体和细胞浆中超氧化物歧 化酶(SOD)、脂质过氧化物丙二醛(MDA)、过氧化氢酶(CAT)、 黄嗥吟氧化酶(XOD)、过氧亚硝基(0N00 )有显著变化(2〕。 给大鼠注射D 半乳糖后，模型组大鼠各脏器自由基的含量 在细胞浆变化特点如下，SOD在脑、大肠中显著降低，胃和 肝显著增加，小肠变化不大;MDA肝脏中含量降低，脑中升高, 胃、大肠、小肠变化不大;CAT在大肠中降低，脑、肝脏、小 肠内明显升高，胃中的含量无太大变化;X 0D在胃、肝中降 低，大肠和小肠中升高，其中小肠中升高更明显，脑内含量 变化不大;过氧亚硝基：脑和大肠降低，肝脏含量升高，胃、 小肠变化不大。在线粒体中，各自由基的变化归纳如下,SOD： 脑、大肠的含量大大降低;肝升高,和小肠变化不大; 脑、大肠的含量大大降低;肝升高, 和小肠变化不大;MDA： 脑、胃、肝都升髙;CAT：胃、大肠升高，其他脏器变化不明 显；XOD：降低，脑、肝、大肠和小肠均升髙；过氧亚硝基:在脑、 显；XOD： 降低，脑、肝、大肠和小肠均升髙；过氧亚硝基: 在脑、 和肝脏的含量都降低，大肠和小肠无显著变化，线 粒体中的变化程度大于细胞浆。同时,D 半乳糖处理组大鼠 体内多种抗氧化酶活性下降，Na+/K+ ATP酶(钠 钾泵)、 Ca2+ ATP 酶(钙泵)、Nq+ ATP 酶(钠泵)、C 2+含量、一 氧化氯(NO)、血管紧张素II和胰岛素活性与正常小鼠之间存 在显著性差异，Zn2+/Cu2+比值也下降，主要脏器的脂褐素、 脂质过氧化物增多，皮肤轻脯氨酸含量降低。 信号转导机制在中枢神经系统中，神经生长因子(NGF) 通过与转軽乙醛酶(Trk)受体结合，激活神经元存活信号转 导通路，启动磷脂酰肌醇 3激酶(PI3, K)信号转导途径, 通过PI3‘ K Ak t CREB pCREB通路，使神经元存活并 维持正常功能。当各种原因引起神经存活因子减少或损伤性 因素如0淀粉样蛋白增加时，对信号传导通路的刺激减弱, 使多种维持神经元存活的重要蛋白不能随之激活，由此引起 神经元功能减退和神经元退行性变。研究发现，D 半乳糖模 型小鼠海马神经元PI3‘ K信号转导途径中的多种重要蛋白 均处于低水平表达〔3)。 D 半乳糖还可通过加强半胱天冬酶的介导促进神经 PCD及抑制神经干细胞迁移核心的神经细胞生成，增加神经 细胞的氧化损伤。 用梯度离心法分离D 半乳糖模型小鼠海马突触膜上的 由放射性物质标记的异喳咻氨甲酰衍生物PK 11195( (3H〕 PK11195)进行单点结合实验和饱和实验，与正常生理盐水对 照组比较，海马突触〔3H) P K11195结合点明显减少〔4)。 P K11195能够抵抗Ro5 4864 , Ro5 4864是苯二氮受体 的一种，分布在线粒体膜，高尔基体，溶酶体，过氧化物酶 体和突触体片断中并且独立发挥功能。 譏基毒化衰老学说〔5)自由基学说〔6〕认为，D 半 乳糖进入体内引起的氧自由基代谢失衡是诱发衰老的主要 原因。长期人为给与过量D 半乳糖，使机体和细胞内自由 基产生过量，抗氧化酶活力下降和氧化产物积累，导致细胞 肿胀、功能障碍、代谢紊乱，体内活性氧水平升高，细胞脂 质受损，以致机体多器官、多系统的功能减退，最终导致衰 老的发生。 但很多学者认为自由基学说并不能完全解释D 半乳糖 衰老模型的许多变化，如免疫功能低下等。Stadtman （7〕 在进行动物和人的体内蛋白质的老化研究时发现，老龄动物 和人体内蛋白质被氧化生成各种产物（其中半胱氨酸和甲硫 氨酸对氧化敏感），出现蛋白炭基积聚，导致各种疾病；疑 氨反应是诸多生物副反应中的一个核心过程，有学者认为提 出